История создания отравляющих веществ нервно-паралитического действия

Первые фосфорорганические соединения были получены французским ученым Тенаром в 1846 году. В XIX веке имелось два центра по исследованию фосфорорганических соединений: один центр в России - в Казани, где работал А.Е. Арбузов, другой— в Германии, в Ростоке, под руководством Михаэлиса. В 1905 году А.Е. Арбузов открыл способ получения эфиров фосфорной кислоты («перегруппировка Арбузова»), весьма способствовавший дальнейшему прогрессу исследований в области химии органических соединений фосфора.

Впервые клиника отравления фосфорорганическими соединениями была опубликована в 1932 году доцентом Берлинского университета Вилли Ланге и студенткой Гердой Крюгер в монографии «Об эфирах монофторфосфорных кислот». С 1934 года в Германии под руководством Шрадера начались широкие исследования по изысканию эффективных химических инсектицидных средств, прежде всего среди фосфорооранических соединений, но большее внимание уделялось вопросу получения новых боевых отравляющих веществ. В результате исследований в этом направлении уже в 1937 году в лаборатори ях концерна «И.Г. Фарбениндустри» Шрадером был получен табун. В 1938 году Шрадер синтезировал зарин. Табун в заводских условиях начал производиться в мае 1943 года: до конца войны было произведено почти 12 тысяч тонн табуна. Первый производственный синтез зарина был осуществлен в июне 1944 года. В 1945 году в фашистской Германии было две производственные установки для выпуска зарина с суммарной мощностью 600 тонн в месяц. Еще более токсичное вещество — зоман — к моменту разгрома гитлеровской Германии находилось в стадии лабораторных исследований.

В США работа по изысканию ФОВ начались проводиться с 1942 года. После 2-ой мировой войны американцы привлекли к работе по созданию ОВ, превосходящих по токсичности зарин и зоман. опыт немецких ученых. В 1960 году была произведена лабораторная проверка V-газов. после чего были проведены полевые испытания V-газов.

Армия США имеет на своем вооружении V-газы и зарин. В других странах НАТО производится кроме того и зоман.

Токсикологическая (клиническая) классификация ядов

Физико-химические свойства ФОВ (основные представители)

Механизм действия ФОВ

Вся группа ФОВ оказывает на организм сходное в целом действие, что и проявляется в примерно одинаковых симптомах поражения. В основе этого — единый биохимический механизм действия ФОВ на живой организм.

1 Антихолинэстеразная теория механизма действия ФОВ

Основным механизмом действия ФОВ является избирательное угнетение ими фермента ацетилхолинэстеразы или просто холинэстеразы. которая катализирует гидролиз ацетилхолина — химического передатчика /медиатора/ нервного возбуждения. Образовавшаяся фосфорилированная холинэсте раза в отличие от ацетилированной является соединением достаточно прочным и не подвергается самопроизвольному гидролизу. Оказалось, что процесс ингибирования холинэстеразы является двухэтапным. Вначале, на первом этапе, происходит обратимое, т.е. непрочное се блокирование и лишь на втором этапе наступает необратимое блокирование фермента. Оба эти этапа, являются результатом сложной молекулярной перестройки в комплексе «ФОВ-холинэстераза». Забегая несколько вперед, отметим значимость данного явления для практики применения некоторых антидотов, действие которых заключает ся в разрыве химической связи между ядом и ферментом.

Таким образом, под влиянием антихолинэстеразных веществ тормозится разрушение молекул ацетилхолина и он продолжает оказывать непрерывное действие на холинорецепторы. Отсюда следует, что отравление ФОВ есть не что иное, как генерализованное перевозбуждение холинорецепторов, вызванное интоксикацией эндогенным, т.е. имеющим внутреннее происхождение ацетилхолином. Ацетилхолин начинает непрерывно возбуждать холинэргичес кие /чувствительные к его действию/ рецепторы, вызывая вначале сильное возбуждение, а затем паралич функции органов и тканей. Вот почему основные симптомы отравления ФОВ можно трактовать как проявление избыточной, нецелесообразной для организма деятельности ряда структур и органов, которая обеспечивается ацетилхолиновой медиацией /прежде всего это функция нервных клеток, поперечно-полосатых и гладких мышц, различных желез/. Схематически антихолинэстеразную теорию можно изобразить так:

В связи с этим антихолинэстеразные вещества и поручили название ОВ нервно-паралитического действия.

2. Теория прямого действия ФОВ на холинорецептор.

В ходе изучения действия ФОВ постепенно начали накапливаться факты, которые не поддавались объяснению с точки зрения антихолинэстеразной теории:

- не всем исследователям удалось подтвердить существенные корреляции между токсичностью соединений и их антихолинэстеразной активностью;

- далее оказалось, что возможно существование экспериментальных животных при условии полного угнетения холинэстеразной активности мозга.

В настоящее время имеются доказательства непосредственного возбуждающего влияния ФОВ на холинорецепторы.

Таким образом в схему синаптического действия ФОВ следует внести поправку:

В последние 10-15 лет токсикологи все чаще обращают внимание на эту особенность механизма влияния ФОВ на биоструктуры. Считается, что

прямое действие ФОВ на холинорецепторы проявляется при высоких токсических дозах яда и выражается, преимущественное в прямом возбуждении /параличе/ Н-холинореактивных структур, отчего, как показывают эксперимен ты, в свою очередь зависят никотиноподобные эффекты ФОВ. В то же время их мускариноподобное действие с достаточным основанием теперь рассматривается как результат ингибирования холинэстеразы.

При введении минимальных токсических доз ФОВ раньше проявляет ся антихолинэстеразное действие, что обусловливает картину возбуждения М-холинореактивных систем. Антихолинэстеразный механизм является ведущим и всегда предшествует прямому действию ФОВ. поэтому некоторые исследователи считают его пусковым механизмом.

У некоторых представителей ФОВ /например, зомана/ прямое действие на Н-холинореактивные системы выражено сильнее, чем у зарина. Это откладывает отпечаток на всю картину отравления этим ядом.

Все эти стороны действия ФОВ связаны непосредственно с холинэрги ческими механизмами , которые играют определяющую роль для большинства ФОВ.

3. Нехолинэргические механизмы действия ФОВ

Вместе с тем ФОВ способны непосредственно взаимодействовать с некоторыми ферментами, не относящимися к ХЭ, с биологическими структура ми, не являющимися холинорецепторами. В высоких концентрациях ФОВ могут тормозить активность кислой и в меньшей степени щелочной фосфатазы. Известно, что повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови /А.И. Тимошкин. 1976/ играет важную роль в процессе детоксикации яда.

Предполагается, что ФОВ обладают способностью фосфорилировать некоторые белки. В последние годы с фосфорилированием некоторых белков ЦНС связывают нейротоксическое действие ФОВ, Взаимодействие ФОВ с белками может обусловить также их аллергенное действие,

Установлено влияние ФОВ на активность протеолитических ферментов /трипсин и химотрипсин/.

Фазные изменения содержания адреналина, в мозговой ткани /Н.Я. Макаров/ позволяют сравнивать патологический процесс с травматическим шоком.

Исключительный по силе выраженности болевой синдром при интоксикации ФОВ сопровождается резким увеличением содержания в мозговой ткани серотонина, являющегося медиатором болевого чувства. Повышение активности серотонинэргической системы, по-видимому, является патологичес кой, а не защитной реакцией.

Нехолинэргические механизмы играют обычно большую роль в действии менее токсичных ФОВ, к которым относятся многие пестициды. Часто этот компонент проявляется при повторном поступлении в организм небольших доз препарата, неспособных вызвать выраженные холинэргические реакции.

Патогенез интоксикации ФОВ

Развитие интоксикации фосфорорганическим отравляющим веществом по существу начинается с момента контакта этого вещества с тканями организма. Молекулы яда немедленно блокируют фермент холинэстеразу в местах проникновения ОВ: в органах дыхания (в случае ингаляции паров ОВ), в коже (при попадании на кожные покровы капель или аэрозоля ОВ), в желудочно -кишечном тракте (при заглатывании зараженной пищи или воды). Если действующее количество (доза) яда велико, то значительная часть его поступает в кровь. Естественно, что особенно быстро отравляющее вещество проникает в кровь после вдыхания зараженного воздуха, когда молекулы яда попадают непосредственно в альвеолы. Какая-то часть яда, проникшего в кровь, тут же вступает во взаимодействие с белками и блокирует активность холинэстеразы плазмы и эритроцитов. Другая часть отравляющего вещества разносится с кровью по всем органам и тканям, где проявляет свое антихолинэстеразное действие или непосредственное влияние на холинорецепторы.

По мере усиления угнетения активности холинэстеразы во всех холинэргических синапсах начинает накапливаться медиатор ацетилхолин. В результате резко повышается тонус парасимпатических нервов и возбуждаются все М- и Н-холинореактивные системы. Последнее проявляется многочислен ными и разнообразными симптомами интоксикации.

В патологический процесс вовлекаются все физиологические системы и органы, причем изменения в деятельности центральной нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем оказывают решающее влияние на исход отравления.