Синтез веронала и гексенала. Технологическая схема получения. Особенности техники безопасности.
Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время их чуть более десяти.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-[4], при этом часто используется суффикс -ал.
Некоторые барбитураты | |||
Название | R1 | R2 | |
Барбитуровая кислота | -H | -H | O |
Аллобарбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH2-CH=CH2 | O |
Амобарбитал | -C2H5 | -(CH2)2-CH(CH3)2 | O |
Барбитал | -C2H5 | -C2H5 | O |
Бутабарбитал | -C2H5 | -CH(CH3)-C2H5 | O |
Буталбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH2-CH(CH3)2 | O |
Циклобарбитал | -C2H5 | -C6H9 (Циклогексенил-1) | O |
Гептабарбитал | -C2H5 | -C7H11 (Циклогептенил-1) | O |
Пентобарбитал | -C2H5 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
Фенобарбитал | -C2H5 | -C6H5 (Phenyl) | O |
Секобарбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
Тиалбарбитал | -CH2-CH=CH2 | -C6H9 (Циклогексенил-1) | S |
Тиобарбитал | -C2H5 | -C2H5 | S |
Тиопентал | -C2H5 | -CH(CH3)-C3H7 | S |
Винилбитал | -CH=CH2 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
Барбитуровая кислота впервые была синтезирована Адольфом Байером в 1864 г. конденсацией мочевины с малоновой кислотой[2]. Современной модификацией синтеза Байера является использование диэтилового эфира малоновой кислоты в присутствии этилата натрия:
Этот же метод применяется для синтеза 5-замещенных барбитуратов из C-замещенных эфиров малоновой кислоты.
Для барбитуровой кислоты (и 5-монозамещенных барбитуратов) возможны две таутомерных формы: неароматическая пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион и ароматическая 2,4,6-тригидроксипиримидин, в растворах равновесие смещено в сторону преобладания неароматической формы. Вместе с тем, депротонирование барбитуровой кислоты ведёт к образованию резонансно стабилизированного ароматического аниона, что и обуславливает её кислотные свойства:
Дальнейшее депротонирование с сохранением ароматической структуры энергетически невыгодно, поэтому барбитуровая кислота титруется как одноосновная кислота.
Благодаря резонансной стабилизации аниона метиленовая группа барбитуровой кислоты проявляет CH-кислотные свойства: барбитуровая кислота конденсируется с ароматическими альдегидами с образованием 5-арилиденбарбитуровых кислот, нитрозируется с образованием нитрозопроизводного, перегруппировывающегося в 5-оксим (виолуровую кислоту).
Барбитуровая кислота нитруется дымящей азотной кислотой с образованием 5-нитробарбитуровой (дилитуровой) кислоты, нитрование нитрующей смесью ведёт к образованию 5,5-динитробарбитуровой кислоты, которая может быть далее гидролизована до динитрометана[4]:
Алкилирование барбитуровой кислоты идёт преимущественно по атомам азота (так, при взаимодействии с диметилсульфатом образуется 1,3-диметилбарбитуровая кислота), однако в случае стерических затруднений наряду с N-алкилированием происходит и O-алкилирование, исключением является диазометан, который с барбитуровой кислотой образует 6-метокси-1-метилурацил[5].
При действии оксихлорида фосфора на барбитуровую кислоту происходит замещение хлором кислорода с образованием 2,4,6-трихлорпиримидина.