Антиметаболиты – метотрексат, 6-меркаптопурин, фторурацил. Синтез метотрексата.

Антиметаболиты

Антиметаболиты это цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты, чей механизм действия основан на ингибировании (иначе говоря, конкурентном антагонизме) определённых биохимических процессов, критически необходимых для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК.

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют подобную строительным блокам ДНК и РНК структуру. Строительные блоки представляют собой нуклеотиды; молекулу, содержащую нуклеотидное основание, сахар и фосфатную группу. Нуклеоснования подразделяются на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил).

Антиметаболиты напоминают либо нуклеотидные основания, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие либо путем блокирования ферментов, необходимых для синтеза ДНК, или же оказываются включенными в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать сама себя. Кроме того, после ошибки включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцируется программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной части клеточного цикла, в этом случае, в S-фазе (фаза синтеза ДНК). По этой причине, при определенной дозе, при увеличении дозы будет наблюдаться эффект плато и отсутствие пропорционального увеличения смерти клеток.

Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который регенерирует тетрафолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, уменьшаются клеточные уровни коферментов фолата. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, оба из которых необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Пеметрексед является еще одним анти-метаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он ингибирует фермент тимидилатсинтазы, но также оказывает влияние на дигидрофолатредуктазу, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид-рибонуклеотид формилтрансферазу.

Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-флуоурудин монофосфата(FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфата(fdUMP). FUMP включается в РНК и fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазы; оба события приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках для получения активного лекарственного средства. Аналоги дезоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, Vidaza, Флударабин, неларабин, кладрибин, Clofarabine и Pentostatin. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.

6.3 Цитотоксические препараты: бис-β-хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, проспидин), этиленимины (бензотеф, тиофосфамид).

Цитотоксические антибиотики

Цитотоксические антибиотики – это группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общим в них является то, что они прерывают деление клеток. Наиболее важной подгруппой этих препаратов являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С, митоксантрон и актиномицин. Среди антрациклинов, первыми были разработаны доксорубицин и даунорубицин, которые были получены из бактерии Streptomyces peucetius.

Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие препараты из группы антрациклинов, используемые в клинической практике, - это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизм действия антрациклинов включает интеркаляцию ДНК (вставку молекулы между двумя нитями ДНК), создание свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью, которые повреждают межклеточные молекулы; и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. ¹⁶⁾ Блеомицин, гликопептид, изолированный из Streptomyces verticillus, также встраивается в ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, проходит химическое восстановление и вступает в реакцию с кислородом. ¹⁷⁾Митомицин – цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.

6.3.1. Бис-β-хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан,

Проспидин).

Эмбихин. Способ получения.