История создания сульфаниламидных препаратов.
Сульфаниловая кислота (I) не является лекарственным веществом, но ее амид (II) является лекарственным препаратом! (грептоцид) и служит источником для получения большого числа лекарственных препаратов, объединенных по своему химическому строению и характеру лечебного действия в одну большую группу сульфаниламидных препаратов с общей формулой (III):
где R - самые различные заместители.
Открытие сульфаниламидных препаратов (как лекарственных средств) носило случайный характер и было связано с применением их в текстильной промышленности. В поисках лучших красителей тканей, французский химик Гельмо (1909) синтезировал л-аминобензосульфамид как источник для получения красителя.
После того, как стало известно, что красители проявляют антимикробную активность, немецкий ученый Домагк (1932) получил азокраситель, названный им пронтозилом, который проявлял высокую терапевтическую активность при тяжелых стрептококковых инфекциях.
Это открытие послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии.
Основной задачей химиотерапии является изыскание средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Химиотерапевтическими средствами называются такие вещества, которые избирательно действуют иа патогенные микроорганизмы и почти не действуют в тех же концентрациях на макроорганизм.
Основные положения химиотерапии впервые сформулировал русский ученый Д. Л. Романовский (1891).
Высокая активность сульфаниламидных препаратов при лечении заболеваний, при которых наблюдалась большая смертность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангрена, рожистое воспаление и т.п.), вызвала большой интерес к этим соединениям ученых многих стран мира - химиков, биохимиков, микробиологов, клиницистов.
В нашей стране создание отечественных сульфаниламидов относится к 1935-1936 гг. В эти годы появились первые работы в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов, выполненные во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе под руководством известного химика-органика О. Ю. Магидсона.
Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими химиками (О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов), был красный стрептоцид, близкий по химической структуре к зарубежному пронтозилу.
Красный стрептоцид
Вскоре было установлено, что пронтозил, а, следовательно, « близкий к нему красный стрептоцид, расщепляются в организме животного с образованием двух продуктов: сульфаниламида (I) (высокоактивное в терапевтическом отношении вещество) и 1,2,4-триаминобензола (II) (токсический, физиологически неактивный продукт).
Это наблюдение заставило химиков отказаться от соединений типа пронтозила и красного стрептоцида, а все внимание сосредоточить на сульфаниламиде, проявляющем высокую терапевтическую активность.
С этого времени пара-аминобензолсульфамид (I) получил признание во всем мире.
В нашей стране он был введен в медицинскую практику в 1936 г. под названием «белый стрептоцид»в отличие от ранее созданного «красного стрептоцида».
Таким образом, белый стрептоцид (ныне его фармакопейное название стрептоцид) является родоначальником всей группы сульфаниламидных препаратов, на основе которого путем замены на различные радикалы водорода в сульфамидной группе (положение 1) и ароматической аминогруппе (положение 4) было получено множество сульфаниламидных препаратов с разной степенью терапевтической активности.
Развитие работ по синтезу сульфаниламидных препаратов, как в нашей стране, так и за рубежом шло необыкновенно быстрыми темпами, особенно в первое десятилетие с момента их открытия.
К этому времени на вооружении медицины были сульфаниламидные препараты общей структурной формулы (табл. № 3).
Но к 1944-1945 гг. с появлением первых антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, грамицидин и др.), открывших новый этап в химиотерапии, интерес к сульфаниламидным препаратам несколько снизился. Этому способствовало то обстоятельство, что указанные выше сульфаниламиды действуют не продолжительно и, хотя хорошо всасываются, быстро выводятся из организма, и поэтому дозы их велики; кроме того, у некоторых микроорганизмов быстро вырабатывается сульфамидоустойчивость, а еще большее увеличение доз их приема приводит к повышению токсичности.
В связи с этим началась работа по созданию сульфаниламидов пролонгированного, т. е. продленного, действия, которые, сохраняя структуру п-аминобензолсульфамида, отличаются характером радикалов. Так, были созданы препараты пролонгированного действия общей структурной формулы (табл. №4).
Таблица №4. Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия.
Таблица №3. Сульфаниламидные препараты.
Появление этих препаратов вызвало большой интерес, так как в отличие от сульфаниламидов непродолжительного действия, они имеют то преимущество, что создают высокие концентрации в крови и долго задерживаются в организме, что позволяет снизить дозы их приема, а это в свою очередь значительно уменьшает возможность нежелательных побочных явлений.
Обычно сульфаниламиды непродолжительного действия назначают до 6,0 г в сутки (приемы через каждые 4 ч). Препараты длительного действия назначают в первые сутки 1,0 г, а затем по 0,5 г в день. Одним из новых и более совершенных сульфаниламидов этой группы явился созданный в последние годы препарат сверхдлительного действия сульфален, в молекуле которого R представляет собой орто-метоксипиразин.
Орто-метоксипиразин