Нитроимидазолы и нитрофураны.

Активность нитроимидазолов и нитрофуранов обусловлена наличием нитрогруппы, соединенной с имидазольным или фурановым кольцом. В процессе одно - или двух -электронной энзиматической редукции нитрогруппы внутри клеток образуются коротко живущие высокотоксичные промежуточные соединения или свободные радикалы, которые оказывают повреждающее действие на ДНК и другие макромолекулы.

Нитроимидазолы медленно превращаются в активную редуцированную форму только внутриклеточно при низких окислительно-восстановительных потенциалах, наблюдающихся у анаэробных микроорганизмов.

Хотя нитрорадикалы у нитроимидазолов и нитрофуранов практически одинаковы, эти препараты имеют различные окислительно-восстановительные потенциалы редукции, и, следовательно, отличаются по антимикробной активности.

4.4.4. Особенности механизмов действия антимикробных препаратов.
Антимикробные препараты представляют собой обширную группу лекарственных средств, избирательно подавляющих рост и размножение микроорганизмов. В настоящее время в клинической практике используются природные антибиотики (продукты жизнедеятельности бактерий, грибов, актиномицетов), полусинтетические производные природных антибиотиков и синтетические антимикробные препараты, полученные в результате химического синтеза.

Антимикробные препараты различаются по нескольким признакам:

· происхождению;

· химической структуре (например, лактамные антибиотики имеют в своей структуре лактамное кольцо, макролиды - макроциклическое лактонное кольцо);

· по механизму действия (подавляющие синтез клеточной стенки, синтез протеинов и прочие воздействия);

· типу действия (бактериостатические препараты, которые в пределах концентраций, создающихся в макроорганизме, тормозят рост и репликацию микроорганизмов, например тетрациклины, и бактерицидные препараты, вызывающие гибель микроорганизмов, например, пенициллины)

· спектру активности и др.

Как уже отмечалось, антимикробные препараты могут оказывать статическое или цидное действие. Подавление синтеза клеточной стенки (например, лактамами, ванкомицином) приводит к гибели клетки в результате чрезмерно высокого внутреннего осмотического давления или деструкции под влиянием аутолитических ферментов клетки. Антимикробные препараты, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот (хинолоны) или синтез белков (аминогликозиды, макролиды), также в конечном итоге приводят к гибели клетки. Однако при изменении физиологических особенностей бактерий, например, нарушении синтеза фолиевой кислоты, возможно только подавление бактериального роста.

Другим фактором, определяющим бактериостатический или бактерицидный эффект антимикробных препаратов, является его концентрация в месте действия. Некоторые антимикробные препараты могут оказывать бактериостатическое действие при низких концентрациях, а бактерицидное - при высоких.

Ряд антимикробных препаратов обладает постантибиотическим эффектом (ПАЭ), при котором подавление роста микроорганизмов сохраняется в течение некоторого времени после снижения концентрации препарата в очаге инфекции ниже минимальной подавляющей концентрации. Практически все препараты проявляют постантибиотический эффект in vitro в отношении чувствительных к ним граммположительных бактерий, таких как стафилококки и стрептококки. Продолжительныйпостантибиотический эффект в отношении грамотрицательных палочек наблюдается при воздействии препаратов, нарушающих синтез белка или нуклеиновых кислот (например, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины, хлорамфеникол). В то же время, лактамы практически не оказываютпостантибиотический эффект при воздействии на грамотрицательные палочки, исключение составляют карбапенемы (имипенем, меропенем), которые отличаются продолжительным постантибиотическим эффектом.

Эксперименты in vivo также продемонстрировали существование постантибиотического эффекта, при этом в большинстве случаев in vivo ПАЭ носит более продолжительный характер (например, ПАЭ аминогликозидов и фторхинолонов in vivo еще более удлиняется за счет присутствия лейкоцитов в очаге инфекции). Для характеристики активности препарата в отношении микроорганизмов используют следующие показатели:

· минимальная подавляющая концентрация (МПК), т.е. наименьшая концентрация антимикробных препаратов (в мкг/мл, мг/л), подавляющая видимый рост микроорганизма.

· минимальная концентрация, подавляющая in vitro рост 90% всех исследованных штаммов данного вида микроорганизма (МПК₉₀);

· минимальная концентрация, подавляющая in vitro рост 50% всех штаммов (МПК₅₀).

Эффективность антимикробного действия препаратов в организме может зависеть от уровня концентрации или от времени экспозиции в очаге инфекции. Выделяют следующие типы антимикробной активности:

· зависимая от концентрации антимикробная активность с длительным постантибиотическим эффектом (аминогликозиды, фторхинолоны, амфотерицин В);

· зависимая от длительности экспозиции в очаге инфекции антимикробная активность с минимальным или умеренным ПАЭ (лактамы, клиндамицин, макролиды, линезолид);

· зависимая от длительности экспозиции в очаге инфекции антимикробная активность с длительным ПАЭ (гликопептиды, тетрациклины, азитромицин, флуконазол).

Зависимая от уровня концентрации активность антимикробных препаратов с длительным постантибиотическим эффектом проявляется только при концентрациях в очаге, значительно превышающих их минимальную подавляющую концентрацию в отношении возбудителя. При повышении концентрации препарата в очаге инфекции усиливается и его бактерицидное действие. Для прогнозирования эффективности таких антимикробных препаратов используются показатели отношения ПФК/МПК и С_max/МПК, где ПФК - площадь под фармакокинетической кривой и С_max - максимальная концентрация препарата в сыворотке крови.

Зависимая от времени экспозиции в очаге инфекции активность антимикробных препаратов с минимальным или умеренным постантибиотическим эффектом возможна только в том случае, когда концентрация антимикробного препарата в очаге инфекции, превышающая его минимальную подавляющую концентрацию для возбудителя, сохраняется в течение определенного временного промежутка.

4.5 Общие методы синтеза сульфаниламидных препаратов.