Рассеянный (множественный) склероз
Рассеянный склероз – хроническое прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание нервной системы, которое характеризуется воспалением, демиелинизацией и аксональной дегенерацией с образованием множественных рассеянных очагов демиелинизации (бляшек) в белом веществе головного и спинного мозга. Заболевание относится к числу распространенных, поражает лиц молодого возраста и дает высокий процент инвалидизации.
Рассеянный склероз в два раза чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами. Наиболее часто рассеянный склероз возникает в возрасте 20–40 лет, однако описаны случаи начала заболевания в возрасте с 10 до 55 лет. В России заболевание встречается с частотой 20–70 случаев на 100 000 населения.
Этиология и патогенез.Причина рассеянного склероза окончательно не установлена; доминирует представление о его полиэтиологичности. Существенное значение имеет географическая широта проживания. Так, заболевание достоверно чаще встречается при удалении от экватора. Важную роль в возникновении заболевания играют различные инфекции, например герпетическая и коревая, травмы головного мозга, нехватка витамина D, хронические стрессы. Наследственность также может увеличивать вероятность возникновения заболевания.
Указанные внешние и внутренние факторы способствуют высвобождению аутоантигенов мозга в периферическую кровь с развитием аутосенсибилизации. Последующее возникновение и развитие рассеянного склероза становится возможным как результат наследственно детерминированной недостаточности клеточных супрессорных механизмов.
В основе патогенеза заболевания лежит аутоиммунный процесс. Ключевую роль играют активированные лимфоциты (в меньшей степени – аутоантитела), проникающие в головной и спинной мозг из периферической крови и атакующие миелиновые оболочки и олигодендроциты – клетки глии, образующие миелин. Разрушение миелина (демиелинизация) приводит к обратимому (или постоянному) блоку проведения импульсов в центральной нервной системе, что проявляется колебаниями выраженности неврологических симптомов с течением времени и в зависимости от параметров внешней и внутренней среды.
При обострении заболевания возникает диффузное повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и массивное проникновение активированных лимфоцитов в мозг, что приводит к образованию вокруг сосудов зон лимфоцитарной инфильтрации и отека, в которых спустя некоторое время развивается демиелинизация. Повреждение миелина приводит вначале к обратимому ухудшению проведения нервных импульсов, а в дальнейшем – к стойкому блоку проведения с развитием необратимых неврологических нарушений. На начальных стадиях неврологические проявления демиелинизации частично могут быть компенсированы за счет постоянно идущей ремиелинизации. Часть полностью оголенных аксонов подвергается вторичной дегенерации с ретроградной гибелью нейронов, другая часть аксонов повреждается первично свободно-радикальными и эксайтотоксическими механизмами. В длительно существующих зонах демиелинизации происходит относительное увеличение содержания астроцитов благодаря исчезновению всех других клеток глии и нервных волокон с формированием склеротических бляшек.
Патоморфология.При макроскопическом исследовании головного мозга выявляются признаки атрофии в виде расширения борозд и внутренней гидроцефалии в результате расширения желудочков. Спинной мозг истончен за счет уменьшения объема белого вещества. На разрезах мозга в его полушариях, стволе, спинном мозге, преимущественно в белом веществе и перивентрикулярных областях, определяются бляшки рассеянного склероза округлой или неправильной формы, диаметром 0,1–2 см, серо-розового или белого цвета с четкими контурами (рис. 74, Макропрепарат головного мозга больного с рассеянным склерозом).
При микроскопическом исследовании в пределах «старых» бляшек выявляется почти полное отсутствие олигодендроцитов, микроглиоцитов и нервных волокон при относительной сохранности астроцитов. Характерно наличие большого количества пустых пространств, заполненных межклеточной жидкостью и окруженных фиброзными волокнами астроцитарной глии. «Молодые» очаги демиелинизации отличаются от хронических расширением просвета сосудов с инфильтрацией окружающего белого вещества мозга лимфоидными элементами, наличием зон с разрушением миелина. Аксоны в начальных стадиях обычно сохранены. Часто бляшки имеют многослойное строение с чередованием «молодых» и «старых» зон. В большинстве случаев очаги демиелинизации выявляются на разных стадиях их формирования, что свидетельствует о постоянном развитии заболевания. Наряду с демиелинизацией выявляются относительно слабо выраженные признаки ремиелинизации.
Классификация.Выделяют следующие типы течения заболевания:
1) рецидивирующе-ремиттирующий (чередование обострений и ремиссий);
2) вторично прогрессирующий (развивающийся после предшествующих обострений);
3) ремиттирующе-прогрессирующий (сочетание ремиттирующего течения и постепенного прогрессирования);
4) первично прогрессирующий (постепенное прогрессирование без отчетливых ремиссий с самого начала заболевания).
Фазы заболевания: обострение, ремиссия (полная и частичная), хроническое прогрессирование.
Клиническая картина.При рассеянном склерозе поражаются различные отделы мозга: наиболее часто страдают белое вещество вокруг желудочков мозга, мозжечок, ствол мозга и шейный отдел спинного мозга, несколько реже и в меньшей степени страдает серое вещество. Это приводит к возникновению пирамидных, мозжечковых нарушений, расстройствам чувствительности, тазовых функций, зрения и психоинтеллектуальным изменениям. У каждого пациента имеется индивидуальный набор симптомов. Чтобы оптимизировать клиническую диагностику, с давних пор предпринимались попытки очертить клинику заболевания наиболее характерными симптомами и синдромами. Представляют исторический и практический интерес клиническая триада Шарко (нистагм, интенционное дрожание и скандированная речь), пентада Марбурга (спастический нижний парапарез, интенционное дрожание, нистагм, отсутствие брюшных рефлексов, побледнение височных половин дисков зрительных нервов) и секстада Д.А. Маркова (зрительные нарушения, вестибулярно-мозжечковые расстройства, преходящая диплопия, поражение пирамидной системы, изолированное снижение вибрационной чувствительности, коллоидно-белковая диссоциация в ликворе).
Клиническая картина отличается значительным полиморфизмом, нестойкостью и вариабельностью симптомов на протяжении месяца, недели и даже суток, что обусловлено периодическим возникновением обратимого блока проведения нервных импульсов по частично демиелинизированным волокнам белого вещества мозга в результате естественных, обусловленных биоритмами, суточных колебаний температуры тела и воздействия факторов внешней среды (атмосферное давление, влажность, температура и др.). В связи с этим положителен тест «горячей ванны»: во время приема горячей ванны наблюдается субъективное и объективное ухудшение состояния.
Из-за температурных феноменов, а также вследствие наличия клинических диссоциаций заболевание часто называют «органическим хамелеоном». Из диссоциаций наиболее известны следующие:
1) битемпоральное побледнение дисков зрительных нервов при нормальной остроте зрения или, наоборот, падение остроты зрения при нормальном глазном дне;
2) отсутствие патологических симптомов при нижнем спастическом парапарезе или, напротив, наличие отчетливых патологических симптомов без парезов в конечностях;
3) диффузная мышечная гипотония (отсутствует «тонический угол» при сгибании конечности) при одновременном выявлении симптома «складного ножа»;
4) изолированное выпадение вибрационной чувствительности при сохранении всех других ее видов;
5) нарастание эйфории по мере утяжеления состояния;
6) коллоидно-белковая диссоциация в ликворе;
7) клиническая симптоматика не соответствует локализации морфологических изменений в мозге, выявляемых при магнитно-резонансной томографии.
Нередко встречается симптом «электрического разряда» Лермитта: при сгибании головы возникает ощущение электрического разряда по ходу позвоночника с иррадиацией в руки и ноги.
Первые признаки рассеянного склероза обычно возникают после воздействия каких-либо экстремальных факторов (заболевания, инфекции, травмы, операции, перегревания, физические перегрузки, стрессы, роды и т. п.). Наиболее часто заболевание дебютирует чувствительными (преходящие парестезии конечностей), зрительными (неврит зрительного нерва), глазодвигательными (двоение), вестибулярными (приступы головокружения) и двигательными (преходящие парезы) расстройствами, которые обычно исчезают так же внезапно, как и появились, без всякого лечения. Первые симптомы бывают изолированными или множественными.
В манифестной стадии заболевания выявляются синдромы (в порядке убывания выраженности и частоты):
– пирамидный (парезы, спастичность, патологические рефлексы, гиперрефлексия, снижение брюшных рефлексов);
– мозжечковый (шаткость, интенционное дрожание, нистагм, скандированная речь, мышечная гипотония, неустойчивость в пробе Ромберга);
– чувствительных нарушений (парестезии, боли, снижение глубокой и, особенно, вибрационной чувствительности);
– тазовых расстройств (императивные позывы, задержки мочеиспускания и дефекации, импотенция);
– поражения черепных, включая зрительный, нервов (снижение зрения, скотомы, полная или частичная атрофия височных половин дисков зрительных нервов, снижение контрастной и цветовой чувствительности, вестибулярные и слуховые нарушения, диплопия);
– психоинтеллектуальных расстройств (эмоциональная лабильность, эйфория, депрессия, деменция).
Однако при рассеянном склерозе нет ни одного патогномоничного симптома. При данном заболевании крайне редко встречаются эпилептические припадки, хронический болевой синдром, амавроз, очаговые симптомы поражения коры головного мозга, амиостатический синдром. Выраженная деменция, гиперкинезы и псевдобульбарный синдром наблюдаются обычно лишь в поздних стадиях заболевания.
Течение болезни очень индивидуально, и у каждого пациента обычно имеется свой «клинический паттерн». Весьма трудно предсказать появление и частоту обострений, длительность ремиссий, степень восстановления нарушенных при обострении функций, скорость прогрессирования заболевания у конкретного пациента. Волнообразное течение наблюдается в первые годы после начала заболевания у 70–80% больных. В последующем в большинстве случаев течение рассеянного склероза становится вторично-прогрессирующим с обострениями или без них. В целом, через 20 лет заболевания почти все пациенты имеют ту или иную группу инвалидности. Продолжительность рассеянного склероза колеблется от 3 мес. (злокачественный вариант – болезнь Марбурга) до 40–50 лет (доброкачественное течение). При постепенно нарастающей инвалидизации пациенты теряют способность к самостоятельному передвижению и могут погибать от пневмонии или уросепсиса; крайне редко, в острых случаях – от поражения дыхательного или сосудодвигательного центра демиелинизирующим процессом.
Диагностика.Диагноз основывается, прежде всего, на клинических и магнитно-резонансно-томографических критериях, главным из которых является диссеминация очагов в пространстве и во времени.
Диссеминация во времени означает наличие доказательств (как клинических, так и результатов магнитно-резонансной томографии) продолжающегося на протяжении месяцев воспалительного процесса в виде возникновения новых атак заболевания, появления новых очагов на Т2-взвешенных изображениях или накопления внутривенно введенного контраста хотя бы одним из очагов.
Диссеминация в пространстве доказывается клинически установлением не менее двух очагов поражения в центральной нервной системе или выявлением множественных очагов при магнитно-резонансной томографии (рис. 75, МРТ головного мозга больной с рассеянным склерозом).
В случае недостаточности данных производится исследование ликвора для выявления олигоклональных полос иммуноглобулинов G (рис. 76, Олигоклональные полосы) и (или) вызванных зрительных потенциалов с целью определить увеличение латентности пика P100 (рис. 77, Зрительные вызванные потенциалы больного с рассеянным склерозом). При необходимости клиническое и МРТ-обследование повторяют каждые 1–3 мес. до установления диагноза. Обычно диагноз рассеянного склероза ставился в последнюю очередь после исключения других заболеваний с многоочаговым поражением центральной нервной системы, однако в настоящее время постепенно все чаще применяют и другую диагностическую парадигму – диагноз рассеянного склероза ставится не методом исключения, а в тех случаях, когда симптомы заболевания в наибольшей степени можно объяснить проявлениями рассеянного склероза.
Лабораторная и инструментальная диагностика позволяет в сомнительных случаях верифицировать диагноз, определять степень активности заболевания, осуществлять мониторинг течения заболевания и эффективности проводимого лечения. С этих позиций наиболее информативно:
1) проведение магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга с введением внутривенно водорастворимого контраста;
2) выявление в ликворе олигоклональных иммуноглобулинов, повышенного уровня легких свободных каппацепей иммуноглобулинов, цитоза;
3) исследование зрительных, слуховых и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга;
4) офтальмологическое обследование с оценкой остроты, полей зрения, глазного дна, а также исследование контрастной чувствительности глаза и толщины сетчатки при оптической когерентной томографии;
5) определение повышенного уровня провоспалительных цитокинов в периферической крови и ликворе, усиления реакции бласттрансформации лимфоцитов периферической крови при контакте с основным белком миелина или повышенного уровня антител к миелину.
Компьютерная томография не является чувствительным методом выявления очагов демиелинизации, которые определяются в виде зон пониженной и, реже, повышенной плотности лишь у 20–30% больных рассеянным склерозом, главным образом в острый период заболевания. Напротив, магнитно-резонансная томография позволяет в 93–96% случаев выявить в белом веществе головного и (или) спинного мозга на Т2-взвешенных изображениях множественные «гиперинтенсивные» сигналы размерами от 2 мм до 2–3 см, концентрирующиеся обычно в перивентрикулярных областях (бляшки). Магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе имеет ряд характерных особенностей, в частности, как правило: 1) хотя бы один из фокусов демиелинизации имеет размер не менее 6 мм; 2) хотя бы один очаг расположен перивентрикулярно; 3) хотя бы один очаг локализован субтенториально (в стволе, мозжечке или спинном мозге).
При исследовании полимодальных вызванных потенциалов головного мозга диагностически значимым для подтверждения заболевания считают увеличение латентных периодов с уменьшением амплитуды или исчезновение ранних компонентов (пиков) при исследовании тех сенсорных модальностей, которые, по клиническим данным, не вовлечены в патологический процесс. Изменения слуховых вызванных потенциалов специфичны для поражения мозгового ствола, зрительных (особенно на обратимый шахматный паттерн) – для зрительных путей, соматосенсорных – для всех отделов спинного мозга, ствола и полушарий головного мозга. Чувствительность метода – 55–91%.
Выявление олигоклональных полос, так же как резко увеличенного (в 5– 10 раз) содержания свободных легких каппа-цепей иммуноглобулинов в ликворе, повышает достоверность диагноза рассеянного склероза. Частота выявления нарушений – 92–95%.
Все указанные инструментальные и лабораторные методы диагностики заболевания весьма чувствительны, но обладают невысокой специфичностью, что определяет ведущую роль клинических проявлений в постановке диагноза рассеянного склероза.
Лечениеявляется трудной проблемой практической неврологии, однако в большинстве случаев удается стабилизировать состояние пациентов, уменьшить частоту обострений и замедлить прогрессирование инвалидизации. Выделяют следующие направления в терапии: 1) лечение обострений; 2) торможение прогрессирования заболевания вне обострения и профилактика обострений; 3) симптоматическая терапия.
При лечении обострений стандартом считается пульс-терапия – внутривенное капельное введение больших доз (1000–1500 мг/сут) глюкокортикоидов (метилпреднизолон, солумедрол). Клиническая эффективность глюкокортикоидов обусловлена противовоспалительным, противоотечным и мембранстабилизирующим эффектами. При нежелательности или невозможности применения стандартной терапии обострение можно купировать с помощью плазмафереза (плазмообмена), а также, в легких случаях, антиоксидантами (альфа-липоевая, янтарная кислота и др.) совместно с антиагрегантами (пентоксифиллин и др.) и нейротрофическими (церебролизин и др.) препаратами. В наиболее упорных случаях применяют иммуносупрессанты (митоксантрон, циклофосфан, азатиоприн). Профилактику обострений и торможение прогрессирования два последних десятилетия осуществляют различными иммуномодулирующими препаратами:
– бета-интерферонами (бетаферон, ребиф, авонекс), которые обладают мягкой системной противовоспалительной активностью при регулярном подкожном или внутримышечном введении;
– глатирамера ацетатом (копаксоном), который является синтетическим структурным аналогом миелина и, следовательно, «ловушкой» для активированных лимфоцитов;
– иммуноглобулинами человека для внутривенного введения, оказывающими иммуномодулирующее действие.
В последние годы начато применение при рассеянном склерозе более мощных препаратов, обладающих преимущественно противовоспалительной активностью, – таблетированного финголимода и натализумаба, вводимого внутривенно.
В наиболее труднокурабельных случаях иногда применяется экспериментальное лечение – операция аутологичной трансплантации стволовых клеток (первая такая операция в России проведена в ВМедА в 1999 г.) или препараты моноклональных антител, исследование эффективности и безопасности которых завершается.
Симптоматическая терапия направлена на облегчение некоторых симптомов заболевания и улучшение качества жизни. При гипертонусе поперечнополосатой мускулатуры нижних конечностей применяют баклофен, тизанидин, диазепам и мидокалм, а также постизометрическую релаксацию мышц и иглорефлексотерапию. Мозжечковые расстройства уменьшаются под действием эссенциале, глицина, бета-адреноблокаторов, препаратов серотонина. При треморе используют бета-адреноблокаторы, барбитураты, карбамазепин, препараты леводопы, изониазид. При астеническом синдроме применяют стимуляторы центральной нервной системы (препараты женьшеня, амантадин, амиридин, витамины В1, В6, В12, С, Е, D), антиоксиданты (янтарная и альфа-липоевая кислота, никотинамид), сосудорасширяющие и антиагреганты (пентоксифиллин, никотиновая кислота), антипротеазные препараты (контрикал, трасилол).