Клиническая фармакология гипогликемических лекарственных средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
препараты I поколения (животного происхождения) – из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота, содержат примеси проинсулина, глюкагона, соматостатина, полипептиды до 20%
препараты II поколения (монопиковые) – содержание примесей до 0,5%
препараты III поколения (монокомпонентные) – полностью очищенные
препараты IV поколения (геноинженерные) – инсулин человека, полученный геноинженерным способом
короткого действия:
- инсулин растворимый (свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин аспартат, инсулин лизпро (человеческий геноинженерный)
инсулин средней продолжительности действия:
- инсулина-цинк свиного монокомпонентного, комбинированного суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, человеческого полусинтетического комбинированного суспензия (инсулин NPH), инсулина-цинк свиного монокомпонентного, кристаллического суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, кристаллического суспензия (инсулин ленте), инсулин-изофан свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический, инсулин-аминохинурид свиной монокомпонентный
инсулин длительного действия:
- инсулин гларгин, инсулина-цинк кристаллического суспензия (человеческого геноинженерного) - инсулин ультраленте
комбинированные:
- инсулин двухфазный (человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин лизпро двухфазный
· ФК инсулинов:
| Препарат | Начало действия | Максимум действия | Длитель-ность |
| Инсулины короткого действия Инсулин короткого действия Лизпро-инсулин | 0,5 0,25 | 1,5-4 0,5-1,5 | 5-8 2-5 |
| Инсулины средней продолжительности действия Инсулин NPH Инсулин ленте | 1-2 1-2 | 6-12 6-12 | 18-24 18-24 |
| Инсулины длительного действия Инсулин ультраленте Гларгин-инсулин | 4-6 4-6 | 16-18 5-24 | 20-36 18-24 |
· Показания к применению инсулинов:
- ИЗСД, прекоматозные и коматозные состояния, ювенильный сахарный диабет
- ИНСД при резистентности к пероральным сахароснижающим средствам, при наличии противопоказаний к ним
- Беременность и кормление грудью
- Сопутствующие тяжелые состояния, оперативные вмешательства
· Побочные эффекты
- Аллергические реакции
- Гипогликемия
- Липодистрофия
· Лекарственные взаимодействия
Препараты, вызывающие гипогликемию:
β-адреноблокаторы, салицилаты, индометацин, напроксен, этанол, клофибрат, ингибиторы АПФ, литий, теофиллин, препараты кальция, бромокриптин, сульфаниламиды, ампициллин/сульбактам, тетрациклин, пиридоксин
Препараты, вызывающие гипергликемию:
адреналин, глюкокортикоиды, диуретики, β2-адреномиметики, антагонисты кальция, фенитоин, клонидин, Н2-блокаторы, морфин, гепарин, налидиксовая кислота, никотин
· ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
1. Препараты первого поколения: толбутамид, хлорпропамид
2. Препараты второго поколения: глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, гликвидон
· Механизм действия:
Воздействуют на АТФ-зависимую субъединицу калиевого канала β-клетки, стимулируют секрецию инсулина, тормозят липолиз в жировой ткани
· Фармакокинетика:
Биодоступность высокая
Связь с белками 99%
Т1/2: хлорпропамид - 24-72ч, глибенкламид, глипизид 16-24, гликвидон 8-18. Метаболизируются в печени
Выводятся почками, кроме гликвидона - ЖКТ
· Показания:
ИНЗС, если диета не приводит к компенсации диабета
· Противопоказания:
ИЗСД
Прекоматозные и коматозные состояния
Детский возраст, беременность
Тяжелая почечная и печеночная недостаточность
· Побочные эффекты:
Гипогликемические состояния (у пожилых больных с почечной или печеночной недостаточностью)
Тошнота, рвота, холестатическая желтуха
Агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия
Гипонатриемия
· Лекарственные взаимодействия
Гипогликемическое действие усиливают:
салицилаты, бутадион, противотуберкулезные препараты, хлорамфеникол, тетрациклины, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО
Гипогликемическое действие ослабляют:
пероральные контрацептивы, хлорпромазин, адреномиметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, препараты, содержащие никотиновую кислоту
Под действием препаратов сульфонилмочевины увеличивается свободная фракция непрямых антикоагулянтов крови
· БИГУАНИДЫ
Диметилбигуаниды: метформин
Бутилбигуаниды: буформин
· Механизм действия:
- уменьшает продукцию глюкозы печенью, уменьшая ингибирование пируват-дегидрогеназы и облегчая окисление глюкозы, что уменьшает доступность глюкозы, необходимой для эстерификации СЖК
- усиливает пострецепторный метаболизм глюкозы окислительными и неокислительными путями и улучшает действие инсулина на периферические ткани
- уменьшает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте
- снижение уровня триглицеридов плазмы
· ФК
Биодоступность около 50%
Связь с белками плазмы низкая
Т1/2 метформин 1-2ч, буформин 4-6ч, длительность действия метформина 3-6ч, буформина 6-8ч
Не метаболизируется в печени
Выводится почками
- Показания:
- монотерапия при легкой степени тяжести ИНСД
- комбинированная терапия с препаратами сульфонилмочевины при ИНСД средней степени тяжести, с препаратами инсулина при ИЗСД у лиц с избыточной массой тела или для предупреждения ее увеличения
- Противопоказания: ГЧ
- почечная недостаточность
- кетоацидоз, лактоацидоз, гипоксия тканей
- сердечная недостаточность
- беременность, лактация
- Побочные эффекты:
- молочно-кислый ацидоз
- диспепсические явления
- аллергические реакции (фотосенсибилизация)
- нарушения функции печени, развитие холестаза
- лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура
- ГЛИКОМОДУЛЯТОРЫ
Ингибиторы α-гликозидаз и сахаразы-изомальтазы – акарбоза, миглитол
Замедляют переваривание и всасывание углеводов
практически не всасываются
- Показания:
монотерапия у пожилых больных, больных страдающих постпрандиальной гипергликемией
- Побочные эффекты:
метеоризм, понос, вздутие живота
- ГЛИНИДЫ
репаглинид, натеглинид
- Механизм действия:
действует АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, происходит стимуляция выработки инсулина
- Фармакокинетика:
Репаглинид – быстро всасывается из ЖКТ, Т1/2 – 1 ч, принимают перед каждым приемом пищи, метаболизируется в печени, выводится почками
- Показания: ИНСД
- Противопоказания: ГЧ, ИЗСД, выраженная почечная и печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью
- ГЛИТАЗОНЫ
Пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон
- Механизм действия:
уменьшение инсулинорезистентности периферических тканей, снижают уровень триглтцеридов, повышают ХС ЛПВП, ХС ЛПНП
- Фармакокинетика:
Всасываются в течение 2ч, макс эффект через 6-12нед. Принимают 1 раз/сут. Метаболизируются в печени с участим цитохрома розиглитазон - 2С8, пиоглитазон – 2С8, 3А4
- Показания: ИНСД
- Противопоказания: печеночная недостаточность, сердечная недостаточность
Клиническая фармакология блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
КлассификацияБКК
Первое поколение
• Дигидропиридины - нифедипин.
• Бензотиазепиновые - дилтиазем,
• Фенилалкиламиновые – верапамил, галлопамил
Второе поколение
• Дигидропиридины – никардипин, исрадипин, фелодипин SR, нитрендипин
• Бензотиазепиновые - дилтиазем SR
• Фенилалкиламиновые – верапамил SR
Третье поколение
Дигидропиридины – амлодипин, лацидипин, лерканидипин
Фармакокинетика БКК
• Липофильны
• высокий пресистемный метаболизм
• невысокая биодоступность:
>50% - амлодипин, нифедипин SR
30-50% - дилтиазем
<30% - остальные препараты
• Степень связи с белками – высокая
• биотрансформацию преимущественно в печени изоферментом цитохрома Р450 3А4
• Прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (грейпфрутовый сок, азолы, ранитидин, эритромицин, фторхинолоны,) - ↑ АД
• Т1/2:амлодипин > лацидипин > нисолдипин > нитрендипин > ретардные формы препаратов первого поколения
• Выведение препаратов: почками и ЖКТ
Побочные эффекты БКК
Связанные с вазодилатацией (характерны для препаратов дигидропиридинового ряда):
• Головная боль
• Головокружение
• Покраснение лица
• Тахикардия
• Гипотония
• Тибиальные отеки
Кардиальные (для верапамила, дилтиазема):
Отрицательный инотропный эффект
Отрицательный хронотропный эффект
Отрицательный дромотропный эффект
Побочные эффекты со стороны ЖКТ:
Тошнота
Нарушения стула
Признаки гепатотоксичности, анорексия, сухость во рту
Противопоказания
• беременность (допустимо в поздние сроки), лактация
• выраженная артериальная гипотония
• острый инфаркт миокарда
• выраженная систолическая дисфункция
• выраженный стеноз аортального клапана (дигидропиридины)
• геморрагический инсульт (дигидропиридины)
• синдром слабости синусового узла (верапамил)
• атриовентрикулярная блокада 2-3 степени (верапамил)