Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название - миорелаксанты периферического дей­ствия, так как известны миорелаксанты центрального действия (на­пример, бензодиазепины).

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической прак­тике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее дей­ствие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза сначала вызывают анальгезию, затем вык­лючение сознания и только в более высоких концентрациях рас­слабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для нар­коза комбинируют с миорелаксантами.

Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охот­ничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает па­ралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практичес­ки не всасывается в желудочно-кишечном тракте).

В 1942 г. канадский анестезиолог H.R. Griffith и его помощник G.E. Johnson применили очищенный препарат кураре для расслаб­ления скелетных мышц при хирургической операции.

В дальнейшем из растений, используемых для изготовления ку­раре, был выделен алкалоид тубокурарин,который стали выпускать в виде лекарственного препарата.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление ске­летных мышц начинается через 1-2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3-5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, ту­ловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зави­симости от дозы 40-60 мин. Восстановление тонуса мышц происхо­дит в обратном порядке.

Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэти-ческой дозы называют широтой миопаралитического действия. У ту­бокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.

Блокируя N_M-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим аце-тилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидепо-ляризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолин-эстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соеди­нения с N_M –холинорецепторами. При этом нервно-мышечная пере­дача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с вы­шеизложенным, тубокурарин и другие вещества такого же типа на­зывают миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного дей­ствия. Эти вещества называют также курареподобными средствами.

В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганг-лиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его при­менении снижается артериальное давление. В связи с гистаминоген-ным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анесте­зиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипе-куроний, атракурий, мивакурий.

Панкуроний(павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М₂-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикар­дию. После внутривенного введения препарата миорелаксация раз­вивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин.

Пипекуроний(ардуан) отличается длительностью действия - око­ло 2 ч.

Векуроний(норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия - около 30 мин.

Мивакурийдействует 10-20 мин, так как гидролизуется холин-эстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэс-тераза, псевдохолинэстераза).

Атракурийдействует 15—30 мин, так как подвергается неэнзимати-ческому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично - действию бутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у боль­ных с печеночной или почечной недостаточностью.

В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего кон­курентного действия используют антихолинэстеразные средства, в ча­стности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связан­ных с активацией парасимпатической иннервации, за 5-10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию).

Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного дей­ствия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из ко­торых в клинической практике применяют суксаметоний(сукцинил-холин, дитилин, листенон).

По химическому строению суксаметоний представляет соедине­ние двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на N_M-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мем­браны и кратковременные сокращения мышечных волокон - мы­шечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие сукса-метония отличается от действия ацетилхолина. В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вы­зывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мы­шечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслаб­ление скелетных мышц.

Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3—5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы кро­ви суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2—6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания све­жей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).

В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполя­ризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови, 2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стой­кой деполяризации).

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполя­ризующих миорелаксантов приведена в табл. 2 на примере тубоку-рарина и суксаметония.

Побочные эффекты суксаметония:

• мышечные боли после окончания хирургической операции (свя­заны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препара­та); возможен рабдомиолиз;

• гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К⁺ в связи со стойкой деполяризацией);

Таблица 2.Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония

Эффекты	Тубокурарин	Суксаметоний
Влияние на мембрану концевой пластинки	Стабилизация	Деполяризация
Мышечные фасцикуляции	Отсутствуют	Наблюдаются в начале действия
Взаимодействие с антихолин- эстеразными средствами	Антагонизм	Синергизм

• брадикардия (суксаметоний может стимулировать М₂-холинорецепторы сердца);

• тахикардия и артериальная гипертензия (может быть при по­вторных введениях в связи со стимуляцией суксаметонием симпа­тических ганглиев);

• сердечные аритмии;

• повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц; при этом затруд­няется отток внутриглазной жидкости);

• повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие);

• «двойной блок»; при многократных (6-8 раз) повторных введени­ях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной пере­дачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенсити-зацией N_M -холинорецепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные сред­ства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;

• гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гипер­чувствительности (крапивница, бронхоспазм);

• злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном при­менении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим со­кращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41—43 °С; злокачественная гипертермия связана с повышен­ным высвобождением Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума; для ее устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума.

Миорелаксанты периферического действия применяют в основ­ном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц.

При операциях на сердце и легких используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких).

Под действием миорелаксантов удается значительно легче вправ­лять вывихи, производить репозицию костных отломков при пере­ломах.

Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).

Миорелаксанты применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т.е. в случаях, когда наблюдаются силь­ные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабле­ние мышц, устраняют судороги.