NMDA рецептор и эксайтотоксичность
NMDA рецепторы вовлечены в процесс эксайтотоксичности (смерть нервной клетки от перевозбуждения). Химические вещества, сильно возбуждающие NMDA рецепторы, могут одновременно убить те же самые клетки, которые они активируют. Многие вещества, например хинолиновая кислота (метаболит триптофана), настолько сильны, что даже малые количества могут уничтожить огромное количество нервных клеток. Другие - типа глютаминовой и аспаргиновой кислот - менее сильные, но все же способные вызвать нарушения при наличии в существенных количествах. Эксайтотоксичность - одна из прямых причин большинства нарушений, связанных с различными травмами и инсультами ЦНС. Полиомиелит - вот хороший пример; блокировкой активности хинолиновой кислоты, возможно предотвратить все нарушения, происходящие при полиомиелите. DXM не особенно эффективный блокатор NMDA канала, но DXO, PCP, кетамин и MK-801 (дизоцилпин) - очень эффективные блокаторы.
К сожалению, бесплатно ничего не бывает. Пониженная NMDA активность, называемая Лезиями (поражениями) Олни, гипофункцией рецептора NMDA (NRH), или Нейротоксичностью антагониста NMDA (NAN), похоже, сама отвечает за эксайтотоксичность других нейронов. Теоретически, нормальная NMDA активность тормозит чрезмерное выделение других медиаторов (глютамата и ацетилхолина, и, возможно, дофамина). Блокада NMDA прекращает это торможение, тем самым, приводя к гиперактивности некоторых нейронов. Возможно, что хроническая NMDA блокада может быть причиной, или, по крайней мере, одним из факторов, шизофрении и болезни Альцгеймера.
В рекреационных концентрациях блокада NMDA не была достаточно изучена, а лезии Олни происходят только при дозах гораздо выше рекреационных. Я подозреваю, что редкая NMDA блокада, вероятно, не особо травматична для мозга; в противном случае Джон Лилли был бы гораздо тупее, чем он есть. DXM, в частности, может быть более безвредным из-за меньшего воздействия на NMDA рецепторы и возможных нейтрализующих эффектов сигма-активности. Более подробно - см. Раздел 6.3.1.
Одно заключительное замечание: Подростки и дети могут быть особенно подвержены этому эффекту, поэтому прием любых NMDA антагонистов во время беременности или кормления грудью недопустим. Предполагается, что алкогольный синдром плода частично вызван NMDA блокадой.
Что такое PCP2 рецептор?
PCP2 рецепторы были, ясное дело, вторыми точно определенными PCP рецепторами (первые - располагаются внутри NMDA рецептора). Как они используются телом (если используются) пока не определено. Большинство исследований показывают, что PCP2 рецептор - это структура обратного всасывания дофамина, та самый, куда нацелен кокаин и метилфенидат (RitalinTM) и возможно антидепрессант бупропион (WellbutrinTM).
Структура обратного всасывания (сайт обратного всасывания) - клеточная структура, которая вбирает использованный медиатор в клетку для переработки или расщепления. Блокировка обратного всасывания медиатора увеличивает его активность. Трициклические антидепрессанты блокируют обратное всасывание норадреналина, дофамина и/или серотонина (5HT). Флюокситин (ProzacTM) - специфический ингибитор обратного всасывания серотонина (serotonin-specific reuptake inhibitor (SSRI)), как и некоторые другие новые антидепрессанты. Сайты обратного всасывания дофамина, похоже, единственные мишени рекреационных наркотиков (в основном кокаина).
Любопытно, что бупропион - ингибитор обратного всасывания дофамина - имеет небольшой рекреационный потенциал; опять же он не очень сильный ингибитор обратного всасывания дофамина. Предполагается, что он конкурентный ингибитор обратного всасывания, поэтому он способен ингибировать обратное всасывание лишь малого количества дофамина. Большие количества дофамина пересилят эффекты конкурентного торможения.
10.5. Что такое Na+ и Ca2+ каналы?
Натриевые и кальциевые ионные каналы - два типа вольтзависимых ионных каналов. Эти каналы открываются и закрываются не из-за действия медиаторов, а из-за разности потенциалов на внешней и внутренней стороне клеточной мембраны.
Вольтзависимые натриевые каналы обычно принимают участие в передаче потенциала действия (ПД) - распространении нервного импульса вдоль аксона, напоминающем падающее домино. Натриевый канал открывается, когда напряжение достигает определенного порога активации; последующий приток натрия активизирует нейрон дальше (приводя к открытию большего количества нариевых каналов). Со временем часть каналов закрывается (иначе бы они были бы открытыми всегда). Наоборот, калиевые вольтзависимые каналы участвуют в возвращении нейрона в состояние покоя.
Кальциевые каналы сходны с натриевыми и обычно открываются активирующим напряжением. Их работа, тем не менее, состоит в пропускании иона кальция внутрь клетки, где он выступает посредником (мессенджером) во внутриклеточных механизмах. Самый типичный пример - приток кальция в окончание аксона вызывает выброс медиатора. NMDA рецепторы структурно сходны с вольтзависимыми кальциевыми каналами.
Выяснилось, что DXM блокирует натриевые и кальциевые каналы, хотя он и не очень силен в этом случае. Из-за их широкой распространенности, блокада этих ионных каналов может оказать общий депрессивный эффект на функционирование мозга и объяснить токсичность DXM на очень высоких уровнях дозировки.