Механизм действия гормонов, механизмы срочной и хронической регуляции.

I. Гормоны влияют на активность ферментов, выступая в роли аллостерических эффекторов. Это так называемый механизм срочной регуляции. Его осуществляют гормоны, взаимодействую с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, кальцитонин, глюкагон, паратгормон, вазопрессин) и адреналин, а также гормоны местного действия – цитокины– низкомолекулярные белки, синтезирующиеся в процессе иммунного ответа, являющиеся медиаторами иммунной и воспалительной реакций, факторы роста и дифференциации клеток).

Эйкозаноиды- местные гормоны, синтезирующиеся из арахидоновой кислоты- избыточная продукция при многих заболеваниях

Гормоны, взаимодействие которых с радикалом клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трехкомпонентную систему:

1. Белок-рецептор;

2. G-белок (известно>200), функция которого состоит в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала.

3. АЦ.

Как это происходит.

Гормон, взаимодействуя с рецептором, образует комплекс, который приводит к активизации G-белка, что в свою очередь активизирует АЦ (в молекуле которой много аллостерических центров). Она катализирует расщепление АТФ с образованием цАМФ. Он активирует неактивную протеинкиназу, а та- неактивную фосфорилазу «в» в активную фосфорилазу «а», способствующую распаду гликогена до глюкозы, уровень которой в крови повышается.

Подобным образом осуществляется механизм активации других ферментов: липаз, протеаз.

Другая система, генерирующая цГМФ, сопряжена с ГЦ. Молекулы цГМФ могут активировать протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, ФДЭ активируется в результате фосфорилирования цГМФ- зависимой протеинкиназой G.

Синтез цАМФ и цГМФ четко регулируется так называемыми устраняющими механизмами:

Образующиеся свободные АМФ и ГМФ не способны активировать ферменты.

Такие гормоны, как вазопрессин и адреналин, образуя комплекс с соответствующим рецептором через активацию соответствующего G-белка, активируют фосфолипазу «С», в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ДАГ, ИФ₃. Молекула ИФ₃ стимулирует высвобождение Са²⁺ из ЭР (эндоплазматический ретикулум). Са²⁺ связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са²⁺- кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы Са²⁺ и ДАГ активируют протеинкиназу «С».

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота ΝО, образующийся в организме из аргинина при участии фермента ΝО – синтетазы, присутствующей в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях.

В клетках-мишенях ΝО взаимодействует с ионами Fe²⁺, входящими в состав активного центра ГЦ, что способствует быстрому образованию цГМФ. Увеличение цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что расслабляет гладкомышечные клетки сосудов и последующее их расширение.

Механизм действия ΝО объясняет использование нитроглицерина для снятия острых болей в сердце, поскольку он является источником образующихся молекул ΝО, что расслабляет коронарные сосуды и увеличивает приток крови в миокард.

Таким образом, данный механизм срочной регуляции сводится к повышению активности ферментов.

Например, инсулин активирует гексокиназу, что способствует фосфорилированию глюкозы и вхождению её в клетку: