Врожденная дисфункция коры надпочечников.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных наследственных синдромов, обусловленных генетическими дефектами ферментных систем, ответственных за стероидогенез в коре надпочечников.
На сегодняшний день известно 7 вариантов ВДКН:
- липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутация гена, кодирующего белок StAR);
- дефицит 20,22-десмолазы;
- дефицит 3-бета – гидроксистероиддегидрогеназы;
- дефицит 17-альфа – гидроксилазы;
- дефицит 21-гидроксилазы;
- дефицит 11-бета – гидроксилазы;
- дефицит оксидоредуктазы
Признаки, объединяющие все варианты ВДКН:
1. Дефицит кортизола;
2. Гиперпродукция АКТГ;
3. Накопление гормонов-предшественников;
4. Двустороняя гиперплазия коры надпочечников.
Кроме перечисленных, каждая форма ВДКН имеет свои клинические особенности, характер которых определяется уровнем, на котором прерывается стероидогенез.
Самой частой формой ВДКН, на которую приходится более 90% больных, является дефицит 21-гидроксилазы. Распространенность этой патологии в мире, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России – 1:9500. Заболевание наследуется по аутосомно-рециссивному типу.
Причиной дефицита 21-гидроксилазы является мутация гена, кодирующего стероид-21-гидроксилазу, локализованного на коротком плече 6-й хромосомы. Клинические проявления заболевания связаны с типом мутации.
Патогенез: дефицит ГК и МК и избыток малых андрогенов.
Может протекать в следующих клинических вариантах:
а) простая вирильная форма
б) сольтеряющая форма
Простая вирильная форма: при данной форме симптомы глюкокортикоидной недостаточности не выражены, но могут манифестировать во время стресса.
Девочки:
- вирилизация наружных гениталий, чаще 3 степень по Прадеру. Вирилизация наружных гениталий не коррелирует с тяжестью ферментативного дефекта.
Оценка степени вирилизации по Прадеру проводится следующим образом:
1 степень – гипертрофия и вирилизация клитора.
2 степень - гипертрофия и вирилизация клитора, вход в уретру и влагалище расположены близко (высокая задняя спайка), влагалище носит воронкообразный характер.
3 степень - гипертрофия и вирилизация клитора + урогенитальный синус.
4 степень - гипертрофия и вирилизация клитора + урогенитальный синус, отверстие его на стволе клитора.
5 степень – сформирована пенильная уретра, отверстие ее на головке клитора, сросшиеся лабиоскротальные складки.
В дальнейшем у девочек формируется преждевременное половое развитие по гетеросексуальному типу:
- опережение в росте, высокие темпы роста, опережение костного возраста;
- первым симптомом может быть изолированное пубархе или аксилархе;
- затем – появление acne, повышенная сальность кожи и придатков, андрогенный запах пота, маскулинный тип фигуры, низкорослость вследствие значительного опережения дифференцировки костей скелета по отношению к линейному росту.
Мальчики:
- наружные гениталии сформированы по мужскому типу, правильно;
- развитие надпочечникового криза при стрессе;
- преждевременное половое созревание по изосексуальному типу, ложное. (андростендион метаболизируется на периферии в тестостерон).
В перспективе – может быть бесплодие.
Сольтеряющая форма.
У девочек и мальчиков – вышеописанные симптомы, характерные для вирильной формы, а также синдром «потери соли» (дефицит МК), который манифестирует со 2-3 недель жизни.
Для неклассической формы ВДКНхарактерно отсутствие дефицита ГК и МК, а наличие только постнатальной андрогенизации (сроки манифеста – как пубертате, так и в постпубертате). У мальчиков неклассическая форма проявляется наличием полового оволосения в отсутствии пубертатной реакции гонад.
Диагностика ВДКН.
1. Цитогенетическоеобследование – проводится всем пациентам с гермафродитным строением наружных гениталий и включает определение полового хроматина и кариотипа. Однако надо помнить, что результаты обследование на половой хроматин могут быть ложными на фоне терапии антибиотиками, гормонами.
2. Визуализациянадпочечников. При ВДКН – двустороняягиперплазия коры надпочечников, увеличение площади, изменение структуры.
3. Лабораторно – электролиты в сыворотке крови (гиперкалиемия, гипонатриемия), КЩС (характерен декомпенсированный метаболический ацидоз).
4. Оценка параметров физического развития и костного возраста – оценивается с 2-х лет.
5. Гормональное исследование: уровень 17-гидрооксипрогестеронав сыворотке крови. Повышение 17-гидроксипрогестерона является патогномоничнымдля диагностики наиболее распространенной формы ВДКН.
В норме уровень 17-гидроксипрогестерона сыворотки крови – 0,2 – 1,6 нг/мл или 0,7 - 5,6 нмоль/л. Диагностическое значение имеет повышение уровня 17-гидроксипрогестерона более 10 нг/мл или более 35 нмоль/л в капиллярной крови, более 60 нмоль/л в сыворотке крови.
Дифференциальный диагноз:
Девочки – с другими формами гермафродитизма.
Мальчики – с андростеромой, истинным преждевременным половым развитием, опухолью яичка.
Лечение:
При вирильной форме: патогенетическая терапия заключается в назначении препаратов ГК. Препарат выбора – кортеф. Расчет дозы – 10 – 20 мг/м2, средняя доза – 13,6 мг/м2.
При сольтеряющей форме патогенетическая терапия заключается в назначении препаратов ГК по вышеописанным принципам и препаратов МК – кортинефа. Рекомендуется также досаливать пищу.
Контроль адекватности терапии при вирильной форме ВДКН:
1. Отсутствие жалоб и клинических симптомов надпочечниковой недостаточности.
2. Нормальные темпы роста и костного возраста.
3. По УЗИ – нормализация размеров надпочечников.
4. Отсутствие прогрессирования андрогенизации.
5. Нормализация уровня 17-ОНпрогестерона.
Контроль адекватности терапии при сольтеряющей форме ВДКН:
1. Отсутствие патогномоничных жалоб.
2. Нормальное АД.
3. Нормальный электролитный баланс.
4. Нормальная активность ренина плазмы.
При стрессах – повышение дозы ГК (в 2 –3 раза на фоне острых заболеваний, в 8 – 10 раз при хирургических вмешательствах), а также повышение дозы МК.