Генетические и конституциональные факторы
Несмотря на стремительное развитие знаний о генетических механизмах, лежащих в основе состояний, связанных с умственной отсталостью, действительные биологические механизмы, вызывающие нарушение интеллекта, еще плохо изучены (Simonoff et al., 1996; State et al., 1997). Идентификация аномальных генов, или генов, повышающих риск развития определенных болезней, имеет неоценимую значимость для изучения генома и консультирования, но подобная идентификация не определяет более эффективный способ лечения умственной отсталости.
Поскольку существует множество состояний, ведущих к умственной отсталости, мы рассмотрим здесь несколько разных заболеваний, или типов заболевания. В их числе синдром Дауна, синдром хрупкой Х-хромосомы, синдром Прадера—Вилли (Prader—Willi) и синдром Энгельмана (Angelman), а также моногенные формы умственной отсталости. Каждое из этих заболеваний иллюстрирует различные аспекты генетических механизмов. Освещены также способы, какими гены могут быть связаны с воздействием окружающей среды.
Хромосомные аномалии.Хромосомные аномалии являются наиболее распространенной причиной тяжелой умственной отсталости. Синдром Дауна,трисомия по 21 хромосоме, — наиболее распространенное заболевание, обусловленное подобными аномалиями. Аномалии могут быть также связаны с числом половых хромосом, что приводит к таким формам умственной отсталости, как синдром Кляйнфелтера (Klinefelter) (XXY, заболевание, при котором у мужчин имеется одна лишняя Х-хромосома) и синдром Тернера (Turner) (XO, заболевание, при котором у женщин отсутствует вторая Х-хромосома). Два последних заболевания довольно распространены — 1 из 400 живых новорожденных — но в целом их влияние менее пагубно, чем влияние генетических нарушений (Simonoff et al., 1996).
Синдром Дауна возникает с частотой около 1,5 на 1000 новорожденных (de Grouchy & Turleau, 1990). Для этого синдрома характерны некоторые отличительные физические черты: маленький череп, большой язык, высовывающийся из маленького рта, миндалевидные глаза, скошенные брови, плоская переносица, короткий, искривленный мизинец и широкие, квадратные кисти со складкой, проходящей через всю ладонь. Эти физические особенности иногда не слишком заметны и могут проявляться в разной степени.
В большинстве случаев синдрома Дауна лишняя хромосома появляется вследствие нерасхождения— неразделения во время мейоза 21-й пары хромосом матери. Когда две материнские хромосомы соединяются с одной 21-й хромосомой отца, в генетическом наборе ребенка появляется три 21-х хромосомы вместо двух (что называется трисомией по 21-й хромосоме). Поскольку нерасхождение хромосом прямо зависит от возраста матери, риск появления ребенка с этим синдромом у матерей до 33 лет составляет менее 1 на 1000 живых новорожденных, а у матерен старше 45 лет - 38 на 1000 (Trimble & Baird, 1978).
Хотя хромосомная основа синдрома Дауна хорошо изучена, причины умственной отсталости у детей, страдающих им, неизвестны. Одна точка зрения состоит в том, что хромосомный дисбаланс может создать «критические области» генетического материала, которые, выйдя из состояния равновесия, способствуют развитию определенных фенотипических особенностей (С. J. Epstein, 1990). Другая теория заключается в том, что трисомия по 21-й хромосоме является причиной нестабильности развития, и в результате формирование нервной ткани проходит аномально (Blum-Hofftnan, Rehder & Langenbeck, 1987). Поскольку идентифицированы гены, отвечающие за различные аномалии и трисомию по 21-й хромосоме, и определен их способ действия, эта задача будет решена (Simonoff et al., 1996).
Синдром хрупкой Х-хромосомы— наиболее частая причина наследуемой умственной отсталости (синдром Дауна встречается чаще, но он редко бывает наследуемым). Это заболевание поражает 1 из 1500-2000 детей мужского пола и 1 из 2000-2500 детей женского пола (Kahkonen et al., 1987). Физические особенности при этом синдроме более тонкие, чем при синдроме Дауна, и могут заключаться в большом лбе, выступающей челюсти и низко посаженных оттопыренных ушах.
Как правило, этому синдрому сопутствует умственная отсталость от легкой до умеренной, хотя некоторые дети глубоко умственно неполноценны, а у других интеллект в норме (Simonoff et al., 1996).
Хотя ген, отвечающий за синдром хрупкой Х-хромосомы, известный как FMR-1-ген, расположен в Х-хромосоме, этот синдром не вписывается в картину традиционного Х-сцепленного наследования. От трети до половины гетерозиготных носительниц страдают разновидностью этого синдрома, и у них имеются небольшие когнитивные или эмоциональные нарушения. Более того, около 20% мужчин с FMR-1-геном передают это заболевание, хотя сами им не страдают (Е. Anderson, 1994). Поведенческие особенности, характерные для синдрома хрупкой Х-хромосомы, зачастую трудно уловимы, но четко очерчены. Большинство лиц мужского пола, страдающих этим синдромом, имеют необычные социальные и коммуникационные паттерны, им свойственны застенчивость и затрудненный контакт «глаза в глаза». У некоторых из них наблюдается чрезмерная социальная тревожность, и менее 5% подходят под критерии аутизма (Flint & Yule, 1994).
Синдром Прадера—Вилли— сложное генетическое заболевание, для которого характерны приземистая фигура, умственная отсталость или нарушение способности к научению, незавершенное половое развитие, низкий мышечный тонус и чрезмерный аппетит (Akefeld & Gillberg, 1999). Этот синдром встречается редко, его частота, по приблизительным оценкам, составляет 5-10 на 100 000 новорожденных (Butler, 1990). Детям, страдающим синдромом Прадера—Вилли, требуется меньше калорий, чем нормальным детям, чтобы сохранять приемлемый вес, так что их чрезмерное стремление поглощать пищу ведет к ожирению.
Синдром Энгельманасвязан с умственной отсталостью (обычно от умеренной до тяжелой); поведение таких больных характеризуется атаксией (неуклюжей походкой), судорожным синдромом, резкими (ступенчатыми) движениями, хлопаньем руками и нарушением речи. Люди, страдающие этим синдромом, имеют отличительные черты лица: большую челюсть и открытый рот.
Рис. Микроснимок, на котором запечатлен пробел в хромосоме, который связан с синдромом хрупкой Х-хромосомы.
Оба эти синдрома (Прадера—Вилли и Энгельмана) связаны с аномалией 15-й хромосомы, но наследуемыми не признаны. Более того, считается, что они являются спонтанными дефектами генетического рождения, появляющимися во время зачатия или сразу после него. По причинам, пока не совсем известным, гены пораженного участка 15-й хромосомы матери являются невыраженными (функциональными). Этот недостаток гена или генов, тесно примыкающих друг к другу, видимо, служит причиной указанных синдромов. Происхождение — отцовское или материнское — отсутствующего генетического материала является возможной причиной явных фенотипических различий.
Было получено много сведений о генетическом воздействии на интеллект и адаптивные способности. Поскольку эти воздействия отнюдь не являются единообразными или точно установленными, остается проблема объяснения механизмов, реализующих эти влияния на интеллект и вариации выражения фенотипа. Например, даже при синдроме Дауна может встречаться легкая умственная отсталость, а у некоторых индивидов — наблюдаться нормальный интеллект. Молекулярные генетические и биологические техники приближают понимание возникновения подобных вариаций, хотя на сегодняшний день наши знания чрезвычайно ограниченны (State et al., 1997).
Моногенные формы.Другие синдромы, затрагивающие интеллект и когнитивное функционирование, могут возникать от метаболических дефектов, имеющих генетическую основу, которые называются врожденными нарушениями метаболизма. Подобные дефекты вызывают излишек или недостаток некоторых веществ, необходимых на определенных стадиях развития. Врожденные нарушения метаболизма объясняют 3-7% случаев тяжелой умственной отсталости (Moser et al., 1990).
Одним из наиболее изученных примеров моногенных форм умственной отсталости является фенилкетонурия, редкое заболевание, частота которого приблизительно 1 на 10 000 человек (DiLella & Woo, 1987). В отличие от хромосомных аномалий (являющихся причиной синдрома Дауна), причиной фенилкетонурии является рецессивный ген, механизмы передачи которого соответствуют законам Менделя. Дети получают этот ген от обоих родителей — причем, возможно, ни один из них не страдает фенилкетонурией — следствием чего является недостаток ферментов печени, необходимых для превращения аминокислоты фенилаланина в другую важнейшую аминокислоту — тирозин. Тирозин в нормальных условиях превращается в другие вещества, необходимые для физического развития. Поскольку у больного фенилкетонурией нарушен обмен фенилаланина, присутствующего во многих продуктах, он накапливается в организме и переходит в фенилпировиноградную кислоту, другой аномальный метаболит. Этот продукт обмена, в свою очередь, вызывает повреждение мозга, умственную отсталость, затхлый запах тела, гиперактивность, припадки, а также сухость, обесцвеченность кожи и волос.
Фенилкетонурия является хорошим примером генетического заболевания, успешно поддающегося лечению путем изменения окружающей среды. Теперь все новорожденные проверяются на наличие дефекта и при необходимости немедленно переводятся на строго ограниченную диету. Однако теперь, благодаря тому что страдающие фенилкетонурией больные получают раннее лечение, у молодых женщин с этим заболеванием стали появляться дети, что привело к учащению случаев врожденных дефектов и последующей умственной отсталости у потомков. Строгое ограничение диеты, введенное до зачатия, в настоящее время является лучшей мерой предупреждения этих проблем (Simonoff et al., 1996).
Нейробиологическое влияние
На развитие плода, а затем — младенца, могут также влиять неблагоприятные биологические факторы, такие как плохое питание, воздействие токсичных веществ и различные пренатальные и перинатальные стрессоры. Эти факторы прямо или косвенно ведут к снижению интеллекта и к умственной отсталости в некоторых, отнюдь не во всех, обстоятельствах, что часто зависит от степени повреждения плода и срока внутриутробного развития (первый триместр беременности является периодом наибольшей восприимчивости). Беременность и роды — это время наибольшей подверженности травмам, инфекциям и иным осложнениям, и такие проблемы объясняют около 10% всех случаев умственной отсталости (АРА, 2000). Другие общие физические состояния, приобретенные в младенчестве или детстве, такие как инфекции, травмы и случайное отравление, объясняют еще около 5% предполагаемых или известных причин умственной отсталости (АРА, 2000).
Воздействие алкоголя в пренатальный период считается одной из наиболее широко известных причин умственной отсталости, которой можно избежать. Даже небольшое количество алкоголя в период пренатального развития может негативно влиять на интеллект. Например, у матери, во время беременности потреблявшей более 42,45 граммов алкоголя ежедневно, дети в четырехлетнем возрасте имели IQ, в среднем, на 5 единиц ниже контрольного уровня (Streissguth et al., 1991). Воздействие аспирина и антибиотиков в пренатальный период, по результатам того же исследования, дает подобный негативный эффект.
Являясь довольно редким, алкогольный синдром плодасчитается самой известной причиной умственной отсталости вследствие его явной связи с интеллектуальными нарушениями. Распространенность его в Соединенных Штатах — приблизительно 0,7 на 1000 живых новорожденных (Центр контроля заболеваемости, 1995), с несколько большей распространенностью среди афро-американцев, и особенно среди коренных американцев, у которых алкогольный синдром плода встречается почти в четыре раза чаще (2,7 на 1000 живых новорожденных), чем у основного населения Соединенных Штатов.
Алкогольный синдром плода характеризуется дисфункцией центральной нервной системы, аномалиями черт лица и задержкой развития ниже 10-го процентиля. Механизм, вызывающий подобные аномалии, не совсем ясен, но считается, что в нем участвует тератогенное (относящееся к нарушению развития плода) влияние алкоголя на развитие центральной нервной системы, а также родственные повреждения, происходящие от связанных с алкоголизмом проблем с питанием и метаболизмом (Steinhausen, Willms & Spohr, 1994). Кроме интеллектуальных недостатков, дети, страдающие алкогольным синдромом плода, зачастую имеют длительные проблемы, сходные с гиперкинетическим расстройством и синдромом дефицита внимания, включая дефицит внимания, недостаточный контроль собственных импульсов и серьезные поведенческие проблемы. В среднем, их IQ соответствует легкой степени умственной отсталости (Streissguth, Barr, Bookstein, Sampson & Olson, 1999).
<Особенности детей с алкогольным синдромом плода: кожные складки в уголках глаз, плоская переносица, короткий нос, углубления между носом и верхней губой, небольшой объем головы, узкие глаза, мелкие черты лица и тонкая верхняя губа.>
Кроме алкоголя известны и некоторые другие тератогены, повышающие риск возникновения умственной отсталости посредством своего влияния на формирование центральной нервной системы. Вирусные инфекции, такие как краснуха (German measles), перенесенные матерью в первый триместр беременности, могут вызвать серьезные дефекты у плода. Однако иммунизация практически свела на нет эту причину умственной отсталости в большинстве развитых стран. Сифилис, скарлатина, туберкулез нервной системы, дегенеративные болезни нервов, а иногда корь и эпидемический паротит также могут быть причиной умственной отсталости.
Умственная отсталость также может быть вызвана рентгеновскими лучами и определенными препаратами, принимаемыми матерью во время беременности, механическим сжатием головы ребенка во время родов, недостатком кислорода из-за задержки дыхания после рождения, отравлением, например свинцом или окисью углерода, и опухолями или кистами мозга (Hodapp & Dykens, 1996). В сущности, любая биохимическая или инфекционная субстанция, которая не может быть разрушена или взята под контроль иммунной или регуляторной системами матери, может представлять собой повышенную опасность для развития плода и, в свою очередь, для интеллектуальных способностей.