Лечение препаратами гормона роста
Хотя безопасность и эффективность лечения рГР задержки роста у детей с ХПН продемонстрирована множеством клинических исследований, частота использования препарата у данной категории больных остается низкой.
По данным NAPRTCS (North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies) 2003г только 22% детей с предиализной ХПН и ростом ниже 3-ей перцентили получают лечение рГР спустя 1 год после постановки на учет. Факторами, негативно влияющими на частоту лечения, могут быть высокая стоимость препарата и необходимость в ежедневных подкожных инъекциях.
В руководствах K/DOQI (инициативная группа по изучению заболеваний почек и эффективности диализа национального почечного фонда США) по питанию (2000г) и по костному метаболизму у детей (2005г) представлены рекомендации относительно начала и окончания терапии рГР.
В группу кандидатов на лечение рГР предлагается включать детей с ХПН (СКФ<75мл/мин/на 1,73м² площади поверхности тела) и задержкой роста ниже 3-ей перцентили (SDS роста < - 1,88). Перед началом терапии рГР следует корригировать факторы, влияющие на рост: метаболический ацидоз, электролитные нарушения, белково-энергетическую недостаточность, нарушения костного обмена, гипотиреоз. Коррекция этих факторов помогает обеспечить оптимальный ответ на лечение рГР.
До начала лечения следует оценить такие показатели, как: SDS роста, SDS скорости роста, абсолютную скорость роста, стадию пубертата и костный возраст. Кроме того, учитывая риск развития таких редких явлений, как эпифизеолиз головки бедренной кости, нарушение толерантности к глюкозе и доброкачественная внутричерепная гипертензия, следует произвести рентгенографию тазобедренных и коленных суставов, фундоскопию, исследовать функцию щитовидной железы, определить уровень гликемии и ПТГ.
Общепринятой рекомендуемой дозой рГР у детей с ХПН является 0,05мг/кг в сутки (0,35 мг/кг в неделю или 28 -30 ЕД/м² в неделю), назначаемой ежедневно перед сном в виде подкожных инъекций с использованием мультидозных шприц-ручек.
В процессе лечения рГР необходимо наблюдение за больными каждые 3-4 мес. для оценки роста и веса (и, соответственно, коррекции дозы препарата), измерения окружности черепа (до 3-х лет), определения степени пубертатного созревания и оценки нутритивного статуса, исследования глазного дна и биохимических показателей крови, уровней ИРФ-1 и ПТГ. Лечение рГР прекращают при закрытии эпифизарных зон роста или при достижении целевого роста (средний рост родителей или 50-ая перцентиль по возрасту). Лечение, хотя бы временно, должно быть прервано при обнаружении признаков неоплазии, эпифизеолиза головки бедренной кости, доброкачественной внутричерепной гипертензии, выраженного гиперпаратиреоза (ПТГ> 900 пг/мл при ТХПН или > 400 пг/мл при более ранних стадиях ХПН).
Некоторые дети сохраняют нормальную скорость роста даже после перерыва в лечении рГР. Все же у большинства больных после перерыва в лечении рГР отмечается снижение скорости роста и увеличение отставания роста (SDS роста). В такой ситуации возникает вопрос: когда следует возобновлять лечение рГР, и следует ли возобновлять лечение более низкой дозой.
Известно, что некоторые дети отвечают недостаточно на лечение рГР в дозе 0,05мг/кг/сут, несмотря на соответствующую коррекцию других факторов, влияющих отрицательно на рост, таких как ацидоз или почечная остеодистрофия. В этих случаях требуются дополнительные исследования для определения механизма резистентности к рГР. В мировой медицинской литературе имеются единичные сообщения о больных, отвечающих на более высокие дозы рГР (Fine RN et al. 1994). Для выработки практических рекомендаций по использованию более высоких доз ГР для данной группы больных, требуется накопление данных и их систематизированный анализ. P.Park и P.Cohen (2004) предлагают следующую стратегию коррекции дозировки рГР, основанную на диагнозе заболевания, массе тела, уровне ИРФ-1 в сыворотке и скорости роста: 1) исходная доза рГР рассчитывается по массе тела, в общепринятых дозировках при данной нозологии; 2) корректировка дозы рГР осуществляется в зависимости от уровня ИРФ-1 (у больных с более высокими уровнями ИРФ-1 скорость роста выше); 3) регулярно мониторируется скорость роста и, соответственно, регулируется доза рГР с целью достижения оптимального конечного роста.
Побочные эффекты
Данные отечественного и зарубежного опыта по изучению побочных эффектов применения рГР у детей с ХПН показывают безопасность данного лечения. Выраженные побочные эффекты на фоне лечения рГР у детей очень редки. Согласно литературным данным, потенциально могут встречаться следующие проблемы: ускоренное снижение СКФ, возможное отторжение или утрата функции почечного трансплантата, костная патология, нарушения метаболизма глюкозы, внутричерепная гипертензия и малигнизация. В нескольких рандомизированных исследованиях по лечению рекомбинантным ГР детей с ХПН в стадии консервативной терапии или после трансплантации почки (NAPRTCS Annual report 2006; Fine RN, Stablein D, Cohen A 2002; Fine RN, Stablein D 2005) различий в частоте снижения СКФ у детей, получающих рГР, по сравнению с контрольной группой отмечено не было. Некоторые авторы (Prasad V, Greig F 1990) наблюдали развитие эпифизеолиза головки бедренной кости или аваскулярного некроза у детей с дефицитом гормона роста, получающих лечение рекомбинантым ГР.
Помимо ортопедических осложнений, другой проблемой, касающейся костного метаболизма у детей с ХПН, получающих рГР, является возможное нарастание вторичного гиперпаратиреоза. Нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) часто отмечается у детей после начала лечения рГР, что соответствует процессу ускорения роста и костеобразования. У детей без ХПН уровни ЩФ повышены по сравнению с взрослыми, особенно во время пубертатного ростового скачка. Хотя изолированное умеренное повышение уровня ЩФ в сыворотке не является настораживающим, отмечены случаи нарастания вторичного гиперпаратиреоза во время лечения рГР, связанные с высокими уровнями ЩФ. Сообщения о влиянии лечения рГР на уровень ПТГ у детей с ХПН противоречивы. По данным одних исследований (Berard et al 1998) на фоне лечения рГР отмечается повышение уровней ПТГ, в других исследованиях этого выявлено не было (Hokken-Koelega, 2000).
Известно, что ГР влияет на метаболизм глюкозы. Введение физиологических доз ГР приводит к кратковременному инсулиноподобному снижению гликемии, а затем к контринсулярному эффекту. В плацебо-контролируемом исследовании (Fine RN, 1995) статистически значимых различий в уровнях гликемии натощак или постпрандиально, гемоглобина А1с или уровней постпрандиального инсулина не было выявлено, хотя уровни инсулина натощак были значительно повышены. И хотя случаев сахарного диабета у детей с ХПН не выявлено, рекомендуется тщательный мониторинг уровня гликемии.
В нескольких сообщениях (Malozowski S, Tanner LA, 1994) была выявлена связь между назначением рГР и развитием внутричерепной гипертензии, которая могла проявляться головными болями, отеком диска зрительного нерва, зрительными нарушениями, тошнотой или рвотой. В связи с этим, детям, получающим рГР, рекомендуется периодическое наблюдение офтальмолога (фундоскопия).
В нескольких исследованиях по применению рГР у детей после трансплантации почки (Tonshoff B, Haffner D, Mehls O, 1996) сообщалось об увеличении риска отторжения трансплантата или ухудшении его функционирования. Хотя рандомизированное исследование 203 детей после трансплантации почки (Broyer M, 1996) показало увеличение эпизодов отторжения в группе, получающей рГР, различия были обусловлены больными с более чем 1 эпизодом отторжения трансплантата в анамнезе. Использование рГР является эффективным и безопасным для лечения реципиентов почечного трансплантата с задержкой роста.
Были описаны случаи малигнизации и панкреатита в качестве побочных эффектов лечения рГР у детей (Berard E. 1998) Однако длительные наблюдения не подтвердили очевидность причинной связи между данными побочными явлениями и лечением рекомбинантным ГР детей с ХПН (Fine RN, Tejani A, 2003).
Таблица 5. 1.