Фармакокинетика и режимы дозирования ГКС при нефропатиях

ГКС имеют хорошую биодоступность при любом способе введения и высокую аффинность к белкам плазмы — альбумину и транскортину. Однако способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГКС и при гипоальбуминемии, что приводит к увеличению объёма распределения и повышению нефротоксичности.

Метаболизируются ГКС в основном в печени посредством гидроксилирования и конъюгации и, в незначительных количествах, в почках и других тканях. Выводятся из организма в основном в форме неактивных метаболитов с мочой.

Дозы ГКС, используемые в ветеринарной нефрологии, приведены в таблице 2.

Таблица 2.Дозы ГКС, используемые для лечения нефропатий у собак и кошек

Дозы (мг/кг/сут.)	Преднизолон	Метил-преднизолон	Кратность использования и предпочтительный способ введения
Низкие	<0,07–0,35	<0,05–0,25	1 раз/сут. или через 1–3 дня внутрь или п/к
Средние	0,15–1,3	0,1–1,25	1 раз/сут. внутрь или п/к
Высокие	1,8–6,5	1,75–6,0	2–3 раза/сут., обычно в/в или п/к
Очень высокие	3,5–13,0	3,2–12,0	2–3 раза/сут., обычно в/в или п/к
Сверхвысокие (пульс-терапия)	14,0–37,0	13,0–35,0	только в/в капельно 1–4 раза/сут.

Основополагающим принципом терапии ГКС является достижение максимального лечебного эффекта при минимально возможных количествах вводимых препаратов. Дозы ГКС, как и режим их использования, подбирают строго индивидуально для каждого животного, руководствуясь прежде всего не массой тела, а характером заболевания (активностью аутоиммунных процессов в гломерулах и/или тубулоинтерстиции), состоянием пациента и его реакцией на проводимое лечение. Срок дачи ГКС не должен превышать период, необходимый для контроля активности болезни.

Для лечения нефропатий ГКС применяются только системно (таблица 2), в диапазоне от сверхвысоких доз при пульс-терапии до минимально эффективных, например при альтернирующей. Введение очень высоких и высоких доз ГКС может осуществляться 2–3 раза в сутки, а средних и низких — один.

В нефрологии обычно используется фармакодинамическая тактика использования ГКС. При этом выделяют интенсивную, лимитирующую и долговременную терапию ГКС.

При угрожающих жизни быстропрогрессирующих аутоиммунных процессах в почечной паренхиме (например, при острых и подострых ГН), как правило, используется интенсивная, или иначе пульс-терапия ГКС. Она осуществляется быстрым (в течение 30–60 минут) внутривенным капельным введением метилпреднизолона (реже преднизолона или дексаметазона, менее предпочтительных в данной ситуации) в дозе 13,0–35,0 мг/кг (препарат предварительно разводят в 50–500 мл раствора NaCl 0,9%). Суточную дозу при плохой переносимости препарата можно разделить на 2 введения. Лечение продолжают в течение 1–5 (в некоторых случаях до 7) суток (таблица 3, схема 1).

Таблица 3. Виды системной терапии ГКС в ветеринарной нефрологии

Схема 1. Алгоритм подбора типа терапии ГКС при гломерулонефритах

Эффект от пульс-терапии обычно появляется уже в первые 12–24 часа и оценивается по снижению выраженности гематурии и уровня «воспалительности» мочи и крови, а также по улучшению общего состояния пациента. Для профилактики ульцерогенного эффекта ГКС при пульс-терапии обычно назначают Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) или блокаторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол и т. д.) в сочетании с энтеропротективными (сукральфат) или обволакивающими средствами. В тех случаях, когда имеются основания предположить, что аутоиммунный процесс в почечной паренхиме купирован, а первичный повреждающий фактор полностью элиминирован из организма (такая ситуация чаще встречается у собак), пульс-терапию прекращают сразу, одномоментно.

При высокой активности ХГН у собак и при большинстве форм ХГН у кошек на доклинической стадии почечного континуума³ возникает необходимость длительной (месяцы — годы) дачи ГКС. При этом используют лимитирующую фармакодинамическую терапию, длительность которой составляет, как правило, несколько месяцев или лет и предполагает использование как низких, так и средних и даже высоких доз ГКС. Приоритетом поддерживающей терапии ГКС является подбор минимально эффективных доз препаратов (от очень высоких до низких) для каждого пациента.

При этом для снижения прессинга на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и минимизации других побочных эффектов на фоне практически полного сохранения терапевтической эффективности ГКС целесообразна их прерывистая дача по интермиттирующей или альтернирующей схеме.

При альтернирующей терапии практикуется дача низких доз ГКС средней продолжительности действия (таблица 2) без выраженной минералокортикоидной активности (преднизолон, метилпреднизолон) в утренние часы (для кошек допустима дача в течение всего дня, но в одно и то же время) каждые 48, а в отдельных случаях и 72 часа в течение 2–4 месяцев у собак или 4–12 месяцев и более у кошек³.

Примечание

³ У собак ХГН в подавляющем числе случаев протекает на фоне полной элиминации первичного повреждающего фактора из организма. У кошек, напротив, он сохраняется длительное время или даже пожизненно. С этим связана необходимость подавления аутоиммунных процессов в почечной паренхиме у кошек с помощью ГКС в течение значительно более длительного времени, чем у собак.

Если альтернирующая терапия по каким-то причинам оказалась недостаточно эффективной, прибегают к интермиттирующей терапии, которая предполагает использование тех же гормональных препаратов, но в средних или высоких дозах короткими курсами по 3–4 дня с 3–4-дневными перерывами между ними.

Свидетельством эффективности прерывистых схем терапии (таблица 3, схема 1), обычно проводимых совместно с нефропротективной, при ХГН является стойкое снижение (или даже исчезновение) в первую очередь гематурии и нефритического осадка мочи.

Переход от дачи высоких и средних доз ГКС (при их использовании в течение более чем 3–4 недель) к альтернирующей терапии, а также к полной отмене препаратов при выздоровлении пациента осуществляется постепенным и равномерным снижением дозы ГКС каждые 4–5 дней в течение 2–4 недель.

При даче низких и даже средних доз в течение 1–3 недель (как и при краткосрочной пульс-терапии) ГКС не успевают значимо повлиять на инкреторные функции коры надпочечников, и постепенное снижение дозы препарата перед его отменой не требуется.

Развитие у пациента стойкой гиперфосфатемии и увеличение в крови уровня паратиреоидного гормона (достаточно часто эти изменения развиваются параллельно с ренальной азотемией) в подавляющем числе случаев являются противопоказанием к дальнейшему использованию ГКС для терапии нефропатий.

Иммунитет и ГКС

Короткие курсы больших и средних доз ГКС, равно как и длительные курсы малых, значимо не влияют на состояние иммунной системы у собак и кошек. Скорее всего, это связано с тем, что В-клетки (и, следовательно, компоненты гуморального иммунитета, продуцируемые ими) малочувствительны к действию ГКС*, а Т-клеточный и фагоцитарный иммунитет у плотоядных (в силу эволюционно сформировавшихся особенностей) имеет достаточно высокий уровень резистентности к неблагоприятным супрессивным воздействиям (за исключением случаев заражения высокопатогенными вирусными инфекциями).

У кошек, в частности, это делает допустимым и, возможно, целесообразным назначение ГКС в комплексной терапии многих вирусных инфекций (ВИ), особенно тогда, когда пик заболевания пройден. Прежде всего это касается ВИ, которые сопровождаются ярко выраженным гипериммунным ответом, и/или тех из них, возбудители которых (или отдельные АГ возбудителей) могут являться значимыми пусковыми агентами в развитии заболеваний, в патогенезе которых ключевую роль играют аутоиммунные механизмы.

* ГКС тормозят только процессы миграции В-клеток.

Список литературы

1. Brown S.A. et al. Pathophysiology and management of progressive renal disease. The Veterinary Journal. 1997; 154: 93–109.

2. Cook A.K., Cowgill L.D. Clinical and pathologic features of protein-losing glomerular disease in the dog: A review of 137 cases (1985–1992) J Am Anim Hosp Assoc. 1996; 32: 313–22.

3. Grauer G.F. and DiBartola S.P. Glomerular Disease. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. Ettinger S.J. and Feldman E.F., Eds. 1995. p. 1760–1775.

4. Jergens A.E. Glomerulonephritis in dogs and cats. Compendium of Continuing Education: Practica Veterinaria 1987 9: 903–911.

5. Kate A.W. Roby et al. The Pill Book Guide to Medication For Your Dog and Cat, 1998.

6. Lees G.E., Brown S.A., Elliot J., Grauer G.F., et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM forum consensus statement (small animal) J Vet Intern Med. 2005; 19: 377–385.

7. Osborne C., Finco D., Osborne C., Finco D: Canine and feline nephrology and urology, 1st ed., pp. 400–415. Williams & Wilkins, Media, PA, 1995.

8. Vaden S.L. Glomerular disease. In: Ettinger S.J., Feldman E.C., editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. St Louis, Missouri: Saunders (Elsevier); 2005. pp. 1786–1800.

9. Zhou Luo Ou, N. Kenji, N. Yumiko, D. Naoko, S. Takao. Effective methylprednisolone dose in experimental crescentic glomerulonephritis. American journal of kidney diseases. 2001, vol. 37, no 2, pp. 411–417
(30 ref.).

10. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: Рук. для практикующих врачей / Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, Е.М. Шилов, Н.Б. Гордовская и др.; Под общ. ред. Н.А. Мухина, Л.В. Козловской, Е.М. Шилова. — М.: Литтерра, 2006. — 896 с.

11. http://visualrheumatology.ru/klinicheskaya-farmakologiya-glyukokorti.html

12. http://www.drugs.com/vet/medrol.html

13. http://www.petcarerx.com/medications/guides/11927/methylprednisolone-4-mg-tablets

14. http://www.petplace.com/drug-library/methylprednisolone-medrol-depo-medrol/page1.aspx

15. http://www.petplace.com/drug-library/prednisone-prednisolone/page1.aspx