Гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз при ХБП: диагностика, профилактика и возможности терапевтического контроля

Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

Основные положения

1. Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек (ХБП).

2. Нарушения в экскреции фосфора начинают возникать у пациентов с ХБП еще на ранних доклинических этапах почечного континуума, что первоначально приводит к компенсированной гиперфосфатемии. Затем при неизбежном усугублении почечной дисфункции этот процесс становится декомпенсированным.

3. Длительное поддержание почками уровня фосфора в организме в пределах нормы (компенсированная гиперфосфатемия) возможно благодаря повышению выработки и усилению рецепторных взаимодействий таких фосфатурических гормонов, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), тиреокальцитонин (кальцитонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ).

4. Хроническая гиперфосфатемия совместно с гипокальциемией и дефицитом активных форм витамина D (кальцитриол) приводит у больных с ХБП к развитию вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего гиперпродукция ПТГ становится неконтролируемой.

5. FGF-23, и особенно ПТГ, являются значимыми, а в некоторых случаях и ведущими факторами уремической интоксикации у животных с ХБП и прямо коррелируют с тяжестью клинических проявлений и летальностью от этой патологии.

6. Даже полное прекращение поступления фосфора в организм на клиническом этапе ХБП не способно значимо повлиять на тяжесть вторичного/третичного гиперпаратиреоза. Поэтому контроль над балансом фосфора в организме необходимо начинать еще на ранних доклинических этапах ХБП. Для этой цели используются следующие терапевтические тактики: снижение потребления фосфора с пищей (специальные «почечные» диеты и фосфат-байндеры) и увеличение его элиминации почками (нефропротективная терапия, использование некоторых петлевых диуретиков).

7. Для контроля тяжести гиперпаратиреоза и его последствий у собак и кошек возможно применение антагониста ПТГ — кальцитонина и антипаратиреоидных лекарственных средств.

Введение

Клинический этап ХБП характеризуется неуклонно прогрессирующим накоплением в организме пациента значительного числа разнообразных уремических токсинов, в большей или меньшей степени негативно влияющих на те или иные его органы и функции. Элиминация части из этих веществ возможна только в составе мочи (например, фосфора[1]), либо в этом принимают участие и почки, и, например, ЖКТ. Так до 75% креатинина и мочевины (относимых сегодня к т.н. водорастворимым уремическим токсинам) при ХБП может покидать кровоток, диффундируя в просвет кишечника. Это, кроме прочего, значительно снижает ценность определения этих веществ в сыворотке крови и моче (как в абсолютных значениях, так и в качестве одной из переменных в расчетных индексах), по крайней мере, как маркеров тяжести почечной недостаточности[2].

Сегодня учеными и практикующими нефрологами ведется поиск новых, а также тщательно изучаются доселе мало изученные уремические токсины. Также продолжаются активные исследования различных механизмов патологического влияния на организм ранее открытых токсичных веществ и соединений, накопление которых происходит в организме пациентов как на клиническом, так и, что особенно важно, доклиническом этапах ХБП.

Особый интерес представляют механизмы развития и возможности коррекции у пациентов с ХБП минерально-костного синдрома (МКС) (ХБП-МКС) и неразрывно связанных с ним явлений компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемии и вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

Следует обратить внимание на то, что большинство уремических токсинов имеют прямое кардио- и васкулотоксическое действие и поэтому диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у такого подверженного заболеваниям почек вида животных, как кошки, не должно проводиться в полном отрыве от нефропатий, к ним обычно приводящим.

Механизмы развития ХБП-МКС

Неуклонное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и частичная или полная утрата почками значительного числа выполняемых ими функций (в т.ч. участие в экскреции и метаболизме большинства лекарственных препаратов[3]) при прогрессировании ХБП неминуемо приводит к развитию у пациента еще и такого тяжелого и многофакторного осложнения, как МКС. Это осложнение ХБП характеризуется манифестацией следующих патологических изменений или их сочетанием:

– прогрессирующим увеличением уровня сывороточного фосфора и дисбалансом его распределения в костной ткани;

– снижением уровня сывороточного (прежде всего ионизированного) и, напротив, увеличением внутриклеточного кальция, а также нарушением обменных процессов в кости, приводящим к снижению прочности костной ткани, и кальцификацией (кристаллами кальция и фосфатами кальция) мягких тканей (часто встречается у людей с ХБП-МКС, распространенность у животных требует дальнейшего изучения);

– угнетением несколькими путями продукции активных форм витамина Д₃ (1,25(OH)₂D₃, D-гормон, кальцитриол);

– значительным повышением уровня (сначала контролируемым компенсаторным, а затем непропорционально высоким патологическим[4]) таких ведущих регуляторов кальций-фосфорного обмена, как фактор роста фибробластов-23[5](FGF-23, фосфотонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ), а также извращенной реакцией костной ткани на их действие;

– повышением уровня функционального антагониста ПТГ кальцитонина, производимого парафолликулярными клетками (C-клетками) щитовидной железы, который тормозит остеоцитный остеолиз, вызываемый ПТГ и D-гормоном, и обладает кальцийурическим (одна из причин развития и поддержания гипокальциемии при ХБП-МКС) и фосфатурическим действием.

Но нужно отметить, что этиологические факторы, приводящие к развитию МКС, и тяжесть последствий этой патологии могут существенно отличаться у разных пациентов, даже имеющих приблизительно идентичный уровень снижения СКФ.

Автор статьи предлагает начинать проводить мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора, щелочной фосфотазы и, при возможности, ПТГ и кальцитриола, начиная с I, неазотемической, стадии ХБП по классификацииIRIS (http://www.iris-kidney.com). Частота исследований определяется индивидуально для каждого пациента.

Наиболее значимыми для ветеринарной медицины последствиями МКС является развитие гиперфосфатемии (компенсированной и декомпенсированной) и, как прямое следствие, увеличение уровня и изменение качественной и количественной активности ПТГ. И именно в сторону гиперпродукции ПТГ, называемого сегодня универсальным уремическим токсином, и направлены все векторы патогенеза ХБП-МКС.

Так, в исследовании, в котором с 1992 по 1995 год приняло участие 80 кошек, было установлено, что 84% пациентов с ХБП страдают гиперпаратиреозом (Barber PJ, Elliott J., 1998).

Избыточная продукция ПТГ, в свою очередь, неразрывно связана с таким необратимым процессом, как вторичная, а затем и третичная (моноклонально-нодулярная) трансформация паращитовидной железы.

Причем нужно особо подчеркнуть, что гиперфосфатемия — это только финальный индикатор нарушения баланса фосфора и минерально-костных нарушений в организме больных с ХБП-МКС. Сначала происходит гиперплазия паращитовидной железы, увеличение выработки фосфатурических гормонов и снижается чувствительность канальцевого аппарата почек к фосфатурическому действию ПТГ, а только затем развивается декомпенсированная гиперфосфатемия и гипокальциемия, и регистрация положительного фосфорного и отрицательного кальциевого метаболизма становится технически возможной задачей.

Сегодня имеется достаточное число доказательств тому, что уровень ПТГ повышается не изолированно, а напрямую коррелирует с тяжестью гиперфосфатемии и гипокальциемии[6] и повышенная продукция ПТГ и FGF-23 в частности, и развитие МКС в целом является весомой причиной прогрессирующего усугубления степени тяжести ХБП и неразрывно связаны с развитием тяжелой симптоматики на клиническом этапе почечного континуума и сокращением продолжительности жизни пациентов.

Биологическая роль фосфора и последствия нарушения его метаболизма

В различных тканях организма фосфор присутствует в составе пиро- и ортофосфорной кислот и их метаболитов, важнейших органических соединений фосфорной кислоты: нуклеотидов, фосфолипидов, витаминов, большого числа коферментов и ферментов и т.д. Фосфорные соединения принимают активное участие в разнообразных физиологических процессах в организме, включая такие, как регуляция деятельности ферментов и рецепторных взаимодействий биологически активных веществ (БАВ), сохранение и трансляция генетической информации, передача метохондриальной энергии, а также поддержание жизнедеятельности нервной системы, минерального и костного обмена и кислотно-щелочного равновесия.

Гомеостаз фосфора (так же как и второго элемента этой пары — кальция) преимущественно поддерживается благодаря действию таких гормонов, как кальцитриол (D-гормон), кальцитонин (функциональный антагонист паратгормона), FGF-23 и ПТГ.

Уменьшение массы функционирующих форменных элементов почки, поражение гломерулярного и тубулярного аппарата еще функционирующих нефронов, и, как следствие, снижение СКФ (а значит, и снижение уровня ультрафильтрации) неминуемо приводит к задержке фосфора, поскольку его выведение из организма возможно только в составе мочи. Причем процессы, в конечном итоге приводящие к аккумуляции фосфора, начинают активизироваться еще на ранних доклинических стадиях ХБП, характеризующихся обычно лишь изменениями в анализах мочи (например, протеинурия, агранулоцитурия, гипостенурия).

Первой на рецидивирующее повышение уровня сывороточного фосфора реагирует костная ткань: остеоциты и остеокласты начинают вырабатывать FGF-23, который реализует свои фосфатурические эффекты благодаря взаимодействию с трансмембранным протеином Клото, выполняющим роль корецептора. Практически одномоментно с этим как под воздействием нарушения кальций-фосфорного баланса, так и напрямую самого FGF-23 начинает происходить увеличение выработки ПТГ[7] (хотя в некоторых случаях FGF-23, напротив, тормозит образование ПТГ, и причины то стимулирующего, то ингибирующего действия FGF-23 на синтез ПТГ пока остаются не до конца понятными).

Также большую роль в гиперпродукции ПТГ играет снижение эффективности взаимодействий кальция и кальцитриола со своими рецепторами, расположенными на мембранах главных клеток паращитовидной железы (прежде всего образованных в результате процессов гиперклеточности и гиперплазии).

Экспрессия секреции и усиление взаимодействий FGF-23 и ПТГ со своими рецепторами, расположенными в проксимальных участках канальцевого аппарата почек, приводит к тому, что значительно снижается тубулярная реабсорбция фосфора и весомо возрастает его экскреция с мочой (а реабсорбция кальция, наоборот, усиливается). Причем активная выработка фосфатурических гормонов и угнетение синтеза кальцитриола (стимулирующего всасывание в кишечнике не только кальция, но и фосфора) приводит к тому, что уровень фосфатемии может даже снизиться.

Супрессия образования кальцитриола происходит несколькими путями. FGF-23, во-первых, угнетает процессы 1α-гидроксилирования неактивных форм витамина D₂ в D-гормон в эпителиоцитах проксимальных канальцев (он затем реабсорбируется из первичной мочи в кровь) и, во-вторых, напротив, стимулирует активность 24-гидроксилазы, увеличивающей метаболический клиренс кальцитриола. Это приводит к снижению интестинальной (кишечной) абсорбции и фосфора, и кальция. Как сам дефицит активных форм витамина D₃, так и развивающаяся на этом фоне гипокальциемия (прежде всего дефицит ионизированного кальция) являются мощнейшими стимулами к гиперпродукции ПТГ (повышенное количество в сыворотке крови ПТГ на фоне пониженного уровня ионизированного кальция является наиболее точным лабораторным маркером почечного вторичного/третичного гиперпаратиреоза).

Также установлено, что и само по себе повышение сывороточного фосфора независимо от других факторов стимулирует гиперплазию паращитовидной железы и, следовательно, выработку ПТГ, хроническая гиперпродукция которого со временем становится плохо контролируемым процессом. В значительной мере этому способствует также и то, что при уремии на клетках паращитовидной железы значительно снижается количество и «качество» кальциевых и кальцитриол- (или витамин-D-) чувствительных рецепторов, воздействие на которые активно ингибирует выработку ПТГ. Причем обнаружено, что чем больше гиперплазирована паращитовидная железа при ХБП-МКС, тем менее чувствительной она становится к супрессивному воздействию ионизированного кальция и активных форм витамина D. Нодулярные образования, характерные для третичной гиперплазии паращитовидной железы, вообще практически не чувствительны к действию любых внешних факторов и непрерывно продуцируют избыточное количество ПТГ. Эти обстоятельства являются одной из причин того, почему экзогенное введение препаратов кальция и кальцитриола пациентам с ХБП-МКС в некоторых случаях не способно снизить выраженность уремической интоксикации.

Еще одним существенным обстоятельством, приводящим к неконтролируемому разрастанию паращитовидных желез, является накопление в организме свойственных клиническому этапу ХБП-МКС токсичных метаболитов, среди которых приснопамятные мочевина и креатинин играют далеко не ведущую роль.

Таким образом, промежуток почечного континуума, когда уровень фосфора формально остается в пределах нормы, но для поддержания статус-кво требуется все большее и большее увеличение выработки фосфатурических гормонов (они же являются и уремическими токсинами), характеризуется компенсированной гиперфосфатурией. Это состояние может продолжаться довольно длительное время (собственно говоря, как и сам доклинический этап ХБП), вплоть до снижения СКФ у пациента более чем на 75% от нормы. Однако затем прогрессирование гиперфосфатемии, во-первых, приобретает лавинообразный характер и, во-вторых, становится плохо контролируемым процессом, и даже запредельно высокие уровни выработки ПТГ и FGF-23 не способны больше сдерживать этот процесс. Положение может усугубляться еще и тем, что на этом этапе гиперфосфатурия может быть связана не только с кишечной абсорбцией фосфора, но и с его костной резорбцией.

По этой причине, а также потому, что и ПТГ и FGF-23 являются совершенно самостоятельными уремическими токсинами (в т.ч. и кардиотоксинами), контроль над поступлением фосфора в организм необходимо начинать у пациентов с ХБП-МКС как можно раньше, задолго до появления клинических признаков почечной недостаточности. На клиническом этапе ХБП возможности контроля декомпенсированной гиперфосфатемии и ее последствий становятся все более и более сложными и дорогостоящими задачами.

ПТГ как универсальный уремический токсин

ПТГ секретируется главными клетками паращитовидной железы. Основной его биологической функцией в норме является поддержание физиологического равновесия между кальцием и фосфором, реализуемой посредством повышения в сыворотке крови кальция (путем извлечения его из костных депо[8] и увеличения реабсорбции в канальцах), и снижение уровня фосфора (путем стимуляции экскреции с мочой). Регуляторами секреции ПТГ являются, прежде всего, ионизированный кальций, а также фосфор, магний и кальцитриол. Кроме того, мощнейшим стимулом для гиперпродукции ПТГ является ацидоз (в т.ч. почечный). Функциональным антагонистом ПТГ является кальцитонин.

Но сегодня рецепторы к ПТГ обнаружены не только на клетках костной ткани (они отнесены к первому типу, а воздействие на них избыточного количества комплиментарного гормона вызывает развитие МКС при ХБП), но и во многих других тканях и органах. Через кальций-зависимые механизмы (а кальциевые рецепторы имеются на большинстве клеток организма) ПТГ нарушает деятельность многих систем и органов и обуславливает полиорганную и полисистемную дисфункцию, характерную для клинического этапа ХБП (таблица 1). Причем одним из первых негативных эффектов гиперпродукции ПТГ является увеличение поступления ионизированного кальция в клетки[9] (в т.ч. и кардиомиоциты).

Причем уремическая интоксикация, связанная с хронической гиперсекрецией ПТГ, часто начинает проявляться задолго до развития у пациента гиперазотемии. В том числе и поэтому диагностирование нефропатий исключительно в канве повышения уровня креатинина и мочевыины может стать причиной выставления некорректных диагнозов, и пациенты с ХБП или ХБП-МКС не получат необходимое нефропротективное лечение.

Фундаментальная и клиническая нефрология относят сегодня гиперпродукцию ПТГ к универсальным факторам уремической интоксикации, а сам этот гормон (когда его количество значимо превышает физиологическую норму) ряд авторов называют «универсальным уремическим токсином».

Из этого следует, что гиперпродукция ПТГ при ХБП-МКС становится причиной целой лавины системных эффектов, приводящей у пациента к полиорганной недостаточности. Хотя при ХБП в организме, разумеется, складывается ситуация, при которой нарушения гомеостаза носят тяжелый и многофакторный характер и ответственность за развитие того или иного симптома или синдрома лежит в той или иной степени на двух и более уремических токсинах.

Тяжесть протеинурии, в т.ч. и на доклиническом этапе ХБП, напрямую коррелирует с выраженностью гиперфосфатемии (компенсированной или декомпенсированной), а значит, и уровнями таких значимых уремических токсинов, как FGF-23 и ПТГ. Протеинурия является также одной из причин увеличения метаболического клиренса активных форм витамина D.

Поэтому даже изолированная протеинурия является веским аргументом для рекомендации пациенту нефропротективной терапии, включающей меры, направленные на контроль поступления фосфора в организм («почечная» диетотерапия, фосфат-байндеры) и ускоряющие его экскрецию с мочой.

Таблица 1. Патологические изменения, вызываемые вторичным/третичным гиперпаратиреозом у собак и кошек с ХБП-МКС

Органы и системы	Клинические проявления
Кожа и шерсть	Ухудшение качества кожи и шерсти Интенсивное выпадение шерсти (т.н. круглогодичная «линька») Хронические дерматиты (в т.ч. вызываемые сапрофитной флорой кожи) Алопеции
Сердечно-сосудистая система	Системная и итрагломерулярная гипертензия Уремический перикардит Гидроперикард Хроническая сердечная недостаточность
Офтальмологические патологии	Глаукома Патологические изменения на глазном дне (отслоение и кровоизлияния в сетчатку, микронекрозы сетчатки, изменение сосудистого рисунка и т.д.)
Эндокринные и метаболические нарушения	Повышение резистентности к инсулину и уровня глюкоземии (в т.ч. из-за усиления глюконеогенеза в печени) Повышение скорости липолиза в адипоцитах (одна из причин снижения веса или кахексии при ХБП-МКС) Патологическая кальцификация тканей и органов (в т.ч. почек и миокарда)
Гематологические нарушения	Анемия (часто в сочетании с дефицитом эритропоэтина) Панцитопения
Неврологические нарушения	Центральные и периферические нейропатии Хронический дистресс, астено-невротический синдром, психозы (в т.ч. повышенная агрессивность) Анорексия (в т.ч. по причине воздействия ПТГ на свои рецепторы второго типа в ЦНС) Парезы и параличи задних конечностей (в т.ч. сочетанно с тромбозом подвздошных артерий) Нарушение когнитивных функций и хронический стресс (в т.ч. связанный с хроническим болевым синдромом при ХБП-МКС) Рвота, рвотные позывы центрального происхождения
Желудочно-кишечный тракт	Уремический гастроэнтерит и связанные с ним рвота и рвотные позывы
Опорно-двигательная система	Ренальные остеопатии (остеопороз, адинамическая болезнь кости, фиброзный остеит, остеомаляция) Костные боли Патологические переломы Асептические миопатии Кальцификация мягких тканей

Диагностика вторичного/ третичного гиперпаратиреоза

Определение уровня ПТГ у собак и кошек является трудноосуществимой задачей из-за высокой стоимости и малой доступности видоспецифичных диагностических систем.

Визуализация паращитовидных желез, по крайней мере, в широкой терапевтической практике и особенно у кошек, также представляет значительные трудности. Поэтому диагностику вторичного/третичного гиперпаратиреоза приходится проводить, в большинстве случаев опираясь на косвенные признаки.

Гиперфосфатемия, особенно в сочетании с гипокальциемией и любыми другими маркерами и/или факторами патогенеза ХБП, является веским основанием для выставления клинического диагноза вторичный гиперпаратиреоз.

Неуклонно прогрессирующее увеличение уровня щелочной фосфотазы (этот фермент, содержащийся примерно в равных долях в печени и костной ткани, принимает активное участие в остеоцитном остеолизе) также служит высоко достоверным критерием того, что ХБП у пациента уже сопровождается МКС в целом и вторичным гиперпаратиреозом в частности. Также изменение уровня щелочной фосфотазы можно использовать для оценки эффективности проводимого лечения, поскольку количество этого фермента до определенной степени коррелирует с тяжестью обменных нарушений в костной ткани и активностью ПТГ. Однако следует учитывать, что повышение уровня щелочной фосфотазы при ХБП-МКС носит изолированный от других «печеночных» показателей (билирубин, АЛТ, АСТ и т.д.) характер.

Широкая распространенность ХБП, особенно среди кошек, и трудности в лабораторной диагностике вторичного гиперпаратиреоза делают актуальными разработку и внедрение в широкую ветеринарную практику доступных методов определения уровня ПТГ у мелких домашних животных.

Таблица 2. Сравнительная характеристика фосфат-байндеров

Действующие начала и торговые названия препаратов, их содержащих	Достоинства	Недостатки
Фосфат алюминия (Альмагель, Фосфалюгель и т.д.)	1. Эффективный контроль сывороточного фосфора.	1.Токсичны. При использовании у животных развивается отравление алюминием (его всасывание значительно усиливается при одновременном использовании препаратов витамина D), одним из проявлений которого является остеомаляция (размягчение) костей (из-за замещения алюминием кальция в клетках костной ткани) и возникновение участков в скелете с преобладанием некальцифицированных остеобластов. Отравление алюминием также приводит к энцефалопатиям, нейропатиям и анемии. 2. Химически несовместимы с препаратами калия. При необходимости препараты калия можно вводить только парентерально. 3. Диагностическая ценность определения уровня ПТГ при длительном использовании солей алюминия снижается, поскольку в этом случае выделение этого гормона является компенсаторной реакцией (алюминий значимо тормозит обменные процессы в костной ткани).
Севеламер (Ренагель)	1. Дорогостоящие. 2. Неудобно давать животным (очень крупные капсулы или жевательные таблетки). 3. Риск развития ацидоза (при использовании севеламера гидрохлорида).
Соли лантана, содержащиеся в препаратах для человека[10] (Фосренол)
Карбонат кальция и хитозан (вет. препарат Renal Candioli)	1. Эффективны и просты в применении у собак и кошек вместе с едой. 2. Являются дополнительным источником кальция и обладают определенным антипаратиреоидным эффектом.	1. Кроме фосфора хорошо связывают и железо, значительно уменьшая его всасываемость. Обязательно требуется парентеральное введение препаратов железа. 2. При некорректном использовании возможен риск развития гиперкальциемии (требуется регулярный контроль сывороточного кальция).

Таблица 3. Степени гиперфосфатемии у собак и кошек (по IRIS) и предлагаемые автором варианты ее терапии

Степень гиперфосфатемии	Уровень фосфора в крови	Варианты терапии
Компенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень только ПТГ и FGF-23)
I	0,8-1,35 ммоль/л (собаки) 0,9-1,4 ммоль/л (кошки)	Использование диетического корма со сниженным содержанием фосфора и препаратов, связывающих фосфор в кишечнике, или добавление к обычному рациону (кормление «со стола») препаратов, связывающих фосфор в кишечнике в повышенных количествах.
Некомпенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень фосфора, FGF-23 и ПТГ)
II	>1,45 ммоль/л	Эффективный контроль последствий гиперфосфатемии (вторичная и третичная (нодулярная) гиперплазия и, как следствие, неконтролируемая гиперпродукция ПТГ) возможен только с помощью сочетанного использования диет со сниженным содержанием фосфора, фосфат-байндеров, препаратов кальцитонина (Миакальцик, Кальцитрин), являющегося функциональным антагонистом ПТГ, а также таких антипаратиреоидных средств, как: – Земплар (д.в. парикальцитол, фармподгруппа: активатор рецепторов витамина D) и – Мимпара (д.в. цинакальцет, фармподгруппа: кальцимиметики или активаторы кальций-чувствительных рецепторов паращитовидной железы).
III	> 1,61 ммоль/л
IV	>1,93 ммоль/л

Лечение МКС при ХБП

Клинический этап ХБП налагает значительные ограничения на возможности лечения МКС (прежде всего вторичного/третичного гиперпаратиреоза), безусловно снижает (а то и сводит на нет) эффективность терапии, а также многократно увеличивает стоимость и затраты времени на ее проведение со стороны владельцев. Поэтому, как и в случае подавляющего числа нефропатий, начинать профилактику и лечение МКС при ХБП необходимо на возможно более ранних доклинических этапах почечного континуума.

Контроль поступления фосфора в организм при этом носит первостепенный характер, поскольку аккумуляция именно этого элемента в организме пациента чаще всего является ведущим механизмом развития и усугубления степени тяжести МКС в частности и ХБП в целом.

На клиническом этапе ХБП-МКС борьба с гиперфосфатемий также является необходимой мерой, но значимость ее во многом нивелируется, поскольку даже полное прекращение поступления фосфора в организм в этом случае мало отразится на степени тяжести вторичного/третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, на уровне в организме пациентов такого универсального уремического токсина, как ПТГ.

Коррекция гипокальциемии и дефицита активных форм витамина D₃ хотя и представляется важной задачей, но должна проводиться крайне осторожно, поскольку, во-первых, степень выраженности того и другого состояния у различных пациентов может сильно отличаться и, во-вторых, гиперкальциемия и гипервитаминоз D₃ — это состояния, которые могут представлять для здоровья пациента иногда даже большую опасность, чем недостаток кальция и кальцитриола.

Для борьбы с последствиями вторичного/третичного гиперпаратиреоза на клиническом этапе ХБП-МКС у собак и кошек возможно использование (в т.ч. сочетанное) селективных активаторов рецепторов витамина D и кальцимиметиков.

Снижение поступления фосфора в организм можно осуществлять путем сочетанного использования следующих тактик: ограничение потребления с пищей, уменьшение абсорбции в кишечнике и увеличение элиминации в составе мочи.

Автор статьи предлагает поддерживать уровень фосфора у пациентов всеми возможными терапевтическими способами на доклиническом этапе ХБП ниже 0,8 ммоль/л для собак и ниже 0,9 ммоль/л для кошек. А на клиническом этапе почечного континуума уровень фосфора по возможности не должен превышать 1,35 ммоль/л для собак и 1,40 ммоль/л для кошек. Исключение и в том и в другом случае могут составлять животные, не достигшие годовалого возраста.

Сразу нужно оговориться, что поскольку основным источником фосфора является белок, то, особенно для такого облигатного хищника, как кошка, попытки ограничения его поступления с пищей весьма лимитированы на всех этапах почечного континуума. Снижение поступления белка до нефропротективных уровней чревата для этого вида животных дефицитом пластических и энергетических веществ и другими тяжелыми нарушениями обменных процессов, а также липидозом печени.

Тем не менее использование «почечных» диет необходимо рекомендовать пациентам, во-первых, на как можно более ранних этапах течения ХБП (даже изолированная, но стойкая протеинурия является веским для этого основанием, поскольку коррелирует с изменением метаболического профиля фосфора) и, во-вторых, на как можно более длительный срок (в идеале пожизненно), поскольку ХБП — это неизлечимое на сегодняшний день заболевание, одним из значимых и неизбежных исходов которого является МКС.

Поддержание оптимальной сывороточной концентрации фосфора с помощью диетотерапии (в составе комплекса мер, на это направленных) на доклиническом этапе ХБП-МКС не только имеет более высокую терапевтическую ценность, чем на клиническом, но и, что немаловажно, является вполне осуществимой задачей. Связано это прежде всего с тем, что аппетит у животных, как правило, сохранен в полном объеме и достичь комплаенса с владельцами в этом вопросе обычно достаточно просто.

На клиническом этапе эффективность диетотерапии не только значительно снижена, но и ее возможности во многом ограниченны, в том числе и потому, что у подавляющего числа пациентов аппетит по целому ряду объективных причин (в т.ч. и из-за гиперпаратиреоза) отсутствует, значительно снижен или извращен. Поэтому у владельцев зачастую быстро формируется отрицательное мнение о рекомендованном врачом корме. В последующем, памятуя о категорическом отказе питомца от дорогостоящего диетического питания или о вызванной его употреблением рвоте (хотя «виноват» в этом, разумеется, не высококачественный продукт, а, например, уремический гастрит), владельцы с большой неохотой приобретают аналогичные диеты и для других своих болеющих животных (а две и более кошек у одного хозяина — это в подавляющем большинстве случаев два и более пациентов с различными степенями ХБП). Причем такое положение дел обычно сохраняется даже несмотря на корректную терапию ХБП.

Еще одной необходимой мерой, способной значимо ограничить поступление фосфора в организм животных с ХБП-МКС, нормализовать кальций-фосфорный и костный обмен, а также снизить уровень активности паращитовидных желез (в т.ч. на посттранскрипционном уровне) и FGF-23, является использование фосфат-байндеров (таблица 2). Кальций-содержащие фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли) также способны скорректировать уровень кальциемии[11], в т. ч. и при использовании кальцимиметиков (препараты из этой группы обладают гипокальциемическим действием), и дополнительно подавляют секрецию ПТГ, воздействуя на кальций-чувствительные рецепторы на паратиреоцитах.

Необходимость в начале терапии фосфат-байндерами возникает уже на доклиническом этапе ХБП, но ее интенсивность оценивается индивидуально для каждого пациента (клинический же этап ХБП является безапелляционным условием для назначения высоких доз препаратов из этой группы). Персистирующие или, тем более, неуклонно прогрессирующие патологические изменения в анализах мочи, например, является веским основанием для начала лечения даже в том случае, если у пациента сывороточные значения фосфора, кальция, мочевины и креатинина находятся в пределах нормы, а клинические проявления мало выражены.

Сочетанное использование диет со сниженным содержанием фосфора и фосфат-байндеров обычно является необходимым условием для поддержания уровня фосфатемии на нижней границе нормы или даже ниже ее. Только такая тактика может значимо отдалить время развития у пациента выраженного гиперпаратиреоза и клинического этапа ХБП-МКС. Целевые значения гиперфосфатемии по классификации IRIS и предлагаемые автором варианты их коррекции представлены в таблице 3.

Использование активных форм витамина D₃ (кальцитриол или его синтетический аналог альфакальцидол[12]) для лечения МКС у собак и кошек как на доклиническом, так и клиническом этапах ХБП ограничивается прежде всего большими трудностями в оценке индивидуальной потребности в этом высокоактивном гормоне для каждого конкретного пациента и очень узким терапевтическим индексом[13] лекарственных средств, его содержащих.

С одной стороны, D-гормон необходим для большого числа важных физиологических процессов, включая в том числе нефропротекцию и подавление гиперактивности паращитовидной железы и РААС[14]. Но, с другой стороны, даже незначительный и транзиторный гипервитаминоз D₃ приводит к увеличению абсорбции кальция и фосфора из кишечника, а также, что, возможно, даже более существенно, к резорбции этих элементов из костной ткани. В конечном счете это может не только усугубить тяжесть гиперфосфатемии, но и дополнительно к этому вызвать тяжелую гиперкальциемию[15] (последнее состояние является категорическим противопоказанием к использованию препаратов, содержащих активные формы витамина D₃).

Кроме того, авторы одного исследования, в котором участвовали собаки с индуцированной ХБП, установили, что кальцитриол не способен постоянно подавлять гиперпродукцию ПТГ и что граница между супрессивной дозой и дозой, вызывающей гиперкальциемию, весьма незначительна (что подтверждает утверждение о том, что у препаратов активной формы витамина D₃ узкий терапевтический индекс). По итогам эксперимента был сделан вывод, что потенциальный риск от использования кальцитриола у собак и кошек с ХБП превышает любую потенциальную пользу.

Поэтому использование активных форм витамина D₃ для снижения скорости прогрессирования ХБП можно рекомендовать, и то с оговорками, только на доклинических этапах этой патологии и под постоянным контролем уровня фосфора и кальция в сыворотке крови.

По причине весьма разнонаправленного действия (как положительного, так и отрицательного) на различные ткани организма, кальцитриол и альфакальцидол относят сегодня к неселективным формам D-гормона.

Антипаратиреоидные средства

Одной из важных терапевтических тактик в лечении МКС является подавление гиперфункции паращитовидной железы. Для этого возможно использование таких антипаратиреоидных средств, как селективные ингибиторы D-рецепторов и кальцимиметики.

Большинства недостатков неизбирательных форм D-гормона лишены селективные активаторы витамин-D-рецепторов, присутствующих на мембранах главных клеток околощитовидных желез. Пока единственным доступным представителем этой группы ЛС является парикальцитол (Земплар). Этот препарат обладает выраженной селективной антипаратиреоидной активностью (значимо снижает выработку ПТГ при ХБП-МНС), но при этом не оказывает практически никакого влияния на всасывание кальция и фосфора из кишечника и резорбцию этих элементов из костной ткани. Гиперкальциемия при использовании парикальцитола развивается значительно реже, чем при введении кальцитриола или альфакальцидола (хотя также требует снижения дозы препарата от начальной или его полной отмены).

Еще одним антипаратиреоидным средством, доступным для использования, является цинакальцет (Мимпара). Этот препарат влияет на другой, более значимый кальций-зависимый, патогенетический механизм развития гиперпаратиреоза. Происходит это путем положительной аллостерической модуляции, возникающей под воздействием этого препарата, кальциевых рецепторов, также расположенных на поверхности клеток паращитовидной железы. В итоге многократно качественно и количественно увеличивается чувстви