Кальций-фосфорный дисбаланс и его последствия при ХБП у собак и кошек
Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)
Введение
Хроническая болезнь почек (ХБП) является неизлечимым многофакторным заболеванием, неуклонно прогрессирующим параллельно необратимым процессам деструкции в почечной паренхиме и снижению числа их форменных элементов. А колоссальный компенсаторный резерв этого парного органа является причиной того, что внешние проявления неблагополучия возникают только тогда, когда из процессов мочеобразования, равно как и других разнообразных эндокринных, экзокринных и метаболических функций, оказываются исключенными более чем 3/4 нефронов (итогом этого является клинический этап почечного континуума[1]).
И как это ни прискорбно, но диагностика ХБП сегодня осуществляется ветеринарными врачами во всем мире чаще всего лишь в безапелляционной привязке к повышению уровня азотемии. В то время как такой ценнейший метод диагностики нефропатии (прежде всего ранней), как исследование мочи, не проводится вовсе, его результаты остаются без должного внимания или оказываются интерпретированы неверно[2].
Это тем более удивительно, притом что уже сегодня в практику ветеринарной медицины начинают внедряться методы, позволяющие диагностировать нефропатии на очень ранних стадиях, когда значимые патологические изменения отсутствуют даже в анализах мочи. Одним из таких методов является определение уровня цистатина С. Этот белок, продуцируемый ядерным аппаратом большинства клеток, выводится из организма исключительно почками, уровень его образования постоянен у каждого пациента во времени и не зависит от пола, массы тела, физической активности, рациона и наличия воспалительных реакций у животного (этой зависимостью очень сильно «грешит» креатинин). Наравне с инулином определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по уровню цистатина С сегодня считается «золотым» стандартом в определении этого самого точного теста, оценивающего функциональное состояние почек.
Но, возвращаясь к азотемии, следует отметить, что на сегодняшний день такая отрасль науки, как фундаментальная нефрология (а она, что вполне естественно, не имеет четкого разграничения на ветеринарную и «человеческую», поскольку, с одной стороны, строение и функции почек у млекопитающих (за исключением, пожалуй, морских) практически на 100% идентичны[3], а с другой — исследования, проводимые в ее рамках, неразрывно связаны с лабораторными животными, в т.ч. и кошками[4]), не имеет однозначных свидетельств тому, что именно мочевина и креатинин действительно являются ведущими уремическими токсинами (признание этих веществ таковыми скорее всего обусловлено лишь данью моде, берущей свое начало чуть ли не с XIX века).
В качестве некоторых оснований для этого утверждения можно привести следующие факты:
— экзогенное введение мочевины и/или креатинина даже в течение длительного времени не приводит к появлению признаков почечной недостаточности у собак и кошек, это раз;
— верхним пределом нормы уровня креатинина для борзых и гончих собак, активно использующихся в работе, является 220 ммоль/л (а это третья степень почечной недостаточности, по классификации IRIS[5], отнесенная авторами к патологии, характеризующейся разнообразными клиническими проявлениями), это два;
— в практике большинства опытных ветеринарных терапевтов были и/или есть пациенты, у которых уровень креатинина в 4-5 и более раз превышает верхнюю границу нормы для вида, по классификации IRIS, что, однако, непропорционально мало сказывается на общем самочувствии животного, а сама «патология» обычно выявляется как случайная находка при обследованиях, проводимых по другим поводам, это три;
— и наконец, животное, прежде всего небольшого размера, может даже умереть от последствий тяжелой ренальной недостаточности (доказанной впоследствии гистоморфологически) с вполне нормальным прижизненным уровнем азотемии накануне смерти (уровень креатинина скорее всего и в этом случае повысился, например, в пять раз от исходного значения, что, однако, не помешало этому показателю оставаться в пределах формальной нормы по классификации IRIS: 20 ммоль/л*5=100 ммоль/л).
Некоторым оправданием может быть только то, что мочевина и креатинин могут в определенных случаях быть маркерами (но не факторами патогенеза) почечной дисфункции и их накопление в организме часто, хотя и не всегда, идет параллельно с увеличением количества и/или изменением силы рецепторных взаимодействий других, действительно значимых, уремических токсинов.
На клиническом этапе почечного континуума врачу приходится сталкиваться с целым рядом серьезных и практически неразрешимых проблем, связанных как с многообразием и разнонаправленностью клинических проявлений, так и с невозможностью использовать большинство лекарственных средств (в т.ч. многих нефропротективных) по причине изменения их фармакодинамики и фармакокинетики (а почки экскретируют и/или метаболизируют большинство препаратов). Кроме того, происходит неминуемое увеличение нефротоксичности даже у тех препаратов, которые способны проявлять определенные нефропротективные свойства у животных на доклиническом этапе ХБП (например, иАПФ, БКК и большинство БРА[6]). Следует констатировать, что лечение ХБП у собак и кошек на клиническом ее этапе, особенно в нынешней, сугубо азотемической, концепции ХБП, сводится сегодня только к симптоматической и заместительной терапии, эффективность которой высокой быть не может уже по своему определению, а прогноз заболевания стремительно переходит в разряд неблагоприятных. Мало того, поддержание высокого качества жизни пациентов (опять же в рамках азотемической модели) на клиническом этапе ХБП, даже несмотря на значительные затраты времени и материальных средств со стороны врачей и хозяев животных, становится практически неразрешимой задачей.
Некоторые незначительные успехи достигнуты современной ветеринарной нефрологией лишь в области борьбы с почечной гипертензией (хотя и тут все далеко не однозначно, поскольку большинство гипотензивных средств на клиническом этапе почечного континуума приобретают те или иные нефротоксичные свойства) и анемией (что случилось после внедрения в практику такого стимулятора гемопэза, как дардэпоэтин альфа, Аранесп[7]).
Также определенные положительные сдвиги возникли и в борьбе с гиперфосфатемией. Однако и фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли, Ипакитине (содержащие карбонат кальция и хитозан), и временно снятый с производства Ренальцин[8] (содержит карбонат лантана), и специализированные диетические продукты, использующиеся для этого, назначаются обычно на клиническом этапе почечного континуума, т.е. ровно тогда, когда эффективность их применения начинает стремительно снижаться вместе с ухудшением почечной функции. В борьбе же с азотемией успехов за последние два десятилетия достигнуто не было (да и следует признать, что бороться с ветряными мельницами дело уже изначально неблагодарное).
Тем важнее становится анализ современных достижений фундаментальной нефрологии и клинической (прикладной) нефрологии человека, позволяющих переориентировать вектор диагностики на новые, куда более значимые проблемы в патогенезе ХБП, и прежде всего на такие, как минерально-костные нарушения. Причем не следует думать, что речь в данном случае идет только о патологических изменениях в скелете. Жертвой этих нарушений оказываются в той или иной степени все ткани и органы пациентов (включая ЦНС), и именно с минерально-костными нарушениями на сегодняшний день связывают большинство клинических проявлений заключительных этапов ХБП.
Минерально-костный синдром (МКС) при ХБП
Понятие МКС, как одного из значимых осложнений в течении ХБП у человека, было предложено и введено в широкую практику KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes[9]) в 2006 году.
Следующими выраженными в той или иной степени у каждого конкретного пациента, но, бесспорно, взаимосвязанными проявлениями этой патологии являются:
— изменение концентраций фосфора и кальция (и в меньшей степени магния) в крови, а также их нормального соотношения и локализации в клетках и тканях (это, помимо прочего, приводит у человека к таким тяжелейшим последствиям, как кальциноз сосудов и мягких тканей; однако выраженность и значимость этих процессов для собак и кошек с ХБП оценить пока довольно сложно, поскольку такие исходы этого процесса, как инсульты и инфаркты, у собак и кошек в принципе встречаются крайне редко);
— повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) (МКС, обычно характеризующийся тяжелым неконтролируемым вторичным и третичным (нодулярным[10]) гиперпаратиреозом) — это наиболее значимый и распространенный вариант течения этой патологии у кошек и собак);
— снижение синтеза активной формы витамина D3 (D-гормон, или кальцитриол, — гормон стероидной природы, по традиции относимый к жирорастворимым витаминам);
— тяжелое нарушение обменных процессов и минерализации костной ткани, приводящее к таким ренальным остеопатиям, как фиброзный остеит, адинамическая костная болезнь, остеомаляция с низким костным обменом, остеопороз, а также сочетание этих патологий; эти аномалии чреваты прежде всего не только множественными патологическими переломами костей, но и развитием тяжелого и плохо контролируемого костного болевого синдрома, неизбежно заканчивающегося хроническим стрессом, который, в свою очередь, особенно у кошек, может свести на нет все усилия врачей и владельцев и привести к быстрой гибели пациента.
Этиопатогенез МКС при ХБП
В норме в регуляции обмена кальция и фосфора в организме млекопитающих принимают участие почки, костная система и тонкий отдел кишечника. Хорошо известно, что эти органы являются мишенями для активного воздействия таких гормонов, как ПТГ, его функционального антагониста кальцитонина (КТ), а также кальцитриола.
Так, воздействуя на почки, ПТГ:
— стимулирует процессы 1α-гидроксилирования в эпителиоцитах проксимальных участков канальцев, что приводит к повышению синтеза кальцитриола (другие, так называемые неактивные формы витамина D, не имеют биологической активности), что в свою очередь ведет к увеличению всасывания кальция, и в меньшей степени фосфора, из пищи в кишечнике;
— снижает выведение кальция из организма с мочой за счет стимуляции его реабсорбции в канальцах;
— оказывает выраженный фосфатурический эффект.
Воздействие ПТГ на костную систему в норме обуславливает ее обновление, а при резком снижении уровня сывороточного кальция приводит к быстрому высвобождению этого катиона (а также фосфора и бикарбоната) в кровяное русло из остеобластов и остеоцитов и опосредованно через стимуляцию выработки некоторых цитокинов, остеокластов[11]. Также ПТГ стимулирует процессы всасывания кальция из кишечника — как прямо, так и опосредованно, через стимуляцию синтеза кальцитриола.
При ХБП изменениям подвергаются все участки фосфорно-кальциевого гомеостаза. Причем первые патологические изменения появляются задолго до клинического этапа ХБП.
Этиопатогенетическими механизмами развития МКС при ХБП считаются:
— снижение синтеза активной формы витамина D3;
— гипокальциемия (как относительная, связанная с патологическим интра- и экстрацеллюлярным перераспределением ионизированного кальция, так и абсолютная, обусловленная общим снижением связанного с белками плазмы, депонированного в костной ткани и ионизированного свободного кальция[12] в организме; даже транзиторная гипокальциемия практически мгновенно приводит к активации кальциевых рецепторов (CaR) на клетках паращитовидной железы, и продукция ПТГ резко возрастает[13]);
— снижение экскреции почками фосфора;
— неадекватно высокая реакция костной ткани на действие ПТГ на доклинических и ранних клинических этапах ХБП, приводящая к интенсивному высвобождению из костной ткани не только кальция, но и фосфора (на клиническом этапе, напротив, костная ткань неадекватно слабо реагирует на действие ПТГ, что весомо увеличивает синтез и силу рецепторных взаимодействий этого гормона, переводя его в разряд уремических токсинов (доза-зависимый эффект в этом случае выражен весьма значительно).
Однако ведущий механизм развития гиперфосфатемии при ХБП связан со значительным снижением СКФ у пациентов, тяжелым поражением канальцевого аппарата еще функционирующих нефронов (а канальцевые дисфункции всегда усугубляют гломерулярные и наоборот, поскольку нефрон-структура и физиологически, и отчасти даже анатомически замкнутая[14]) и неспособностью по этой причине почек выводить из организма фосфор в составе мочи в необходимом для поддержания гомеостаза объеме.
Перечисленные факторы являются ответственными за необратимые процессы гиперплазии паращитовидной железы и прогрессирующее увеличение уровня ПТГ в организме.
Определенным стимулирующим действием на продукцию ПТГ обладает и выраженное интрагломерулярное снижение уровня магния.
В отличие от креатинина, который при повышении его уровня в крови начинает интенсивно и в большом объеме элиминироваться из организма через желудочно-кишечный тракт (это является одной из многих причин, которая снижает ценность определения уровня почечной функции по его уровню), фосфаты могут покинуть организм только в составе мочи (речь, разумеется, не идет о фосфоре, транзитом проходящем через ЖКТ).
Уже при снижении СКФ более чем на 50% (а не следует забывать, что первые клинические проявления заболевания почек появляются, как правило, только тогда, когда этот показатель снижается более чем на 75%) периодически начинает повышаться сывороточная концентрация фосфора, формируется положительный баланс этого элемента в организме, и вступают в действие механизмы его ускоренной элиминации.
Первоначально, благодаря колоссальным компенсаторным возможностям почек (в данном случае, прежде всего, их канальцевого аппарата) и увеличению синтеза:
— фактора роста фибробластов 23 (FGF-23, fibroblast growth factor-23): это гормональный пептид, эффекты которого реализуются в результате связывания с трансмембранным протеином Клото, выполняющим в этом случае роль корецептора[15] и расположенным на мембранах эпителиоцитов проксимальных участков канальцев), а также
— ПТГ (специфические рецепторы этого гормона также расположены на клетках канальцев), объем фосфора в организме может оставаться длительное время в пределах физиологической нормы. Это состояние, продолжающееся иногда годами, определяется сегодня как компенсированная гиперфосфатемия.
Но поскольку многие очевидные внешние симптомы МКС при ХБП связаны прежде всего с увеличением количества ПТГ (этот гормон сегодня признан универсальным уремическим токсином, прямо или косвенно обуславливающим широчайший диапазон симптоматики клинического этапа почечного континуума — от уремического дерматита и гастрита до почечной гипертензии и реногенной гипертрофии левого желудочка) и FGF-23 (его относят к потенциально независимым уремическим токсинам, поскольку доказано, что он оказывает свое негативное действие на организм пациентов с ХБП даже в отсутствие гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза), то многие из них начинают проявляться задолго до значимого повышения уровня фосфора в организме.
С клиническими симптомами МКС при ХБП (в первую очередь это касается кошек, распространенность нефропатий у которых в разы выше, чем у собак) практикующие ветеринарные врачи встречаются практически каждый день (ухудшение качества кожи и шерсти, очаговые аллопеции, снижение или даже полная потеря аппетита, патологический билатеральный мидриаз (является следствием почечной гипертензии и гиперпаратиреоза), интермиттирующая рвота, астения, снижение массы тела, реногенные кардиопатии и т.д.). Но, к несчастью, обычно интерпретируются эти отклонения как не связанные с ХБП. Хотя для ограничения круга патологий, возможных у пациента, и даже верификации диагноза, как правило, достаточно общеклинического анализа мочи и анализа научных данных (основанных прежде всего на гистоморфологических исследованиях почечной паренхимы) о распространенности тех или иных нефропатий в больших популяциях кошек и собак.
Точкой приложения действия синтезируемого в костных клетках гормонального пептида FGF-23 является прежде всего канальцевый аппарат нефрона, где он, во-первых, уменьшает реабсорбцию фосфора, увеличивая, таким образом, его количество в конечной моче, и, во-вторых, ингибирует активность фермента 1α-гидроксилазы, подавляя тем самым синтез кальцитриола. Последнее оправданно с точки зрения патогенеза МКС при ХБП, поскольку вместе с кальцием D-гормон стимулирует всасывание в кишечнике и фосфора, причем тем интенсивнее, чем тяжелее стадия ХБП. Сегодня доказано, что именно FGF-23 вкупе с белками Клото служат первым значимым рубежом защиты организма от нарастающей гиперфосфатемии. А количество и тех и других биологически активных молекул, как и сила их рецепторных взаимодействий, значительно возрастает уже на ранних доклинических стадиях ХБП. Поэтому увеличение уровней FGF-23 и/или белка Клото сейчас рассматривается как предвестник, свидетельствующий о наличии и прогрессировании МКС у пациентов на ранних доклинических стадиях ХБП. Вместе с тем клинический этап ХБП, напротив, обычно характеризуется снижением уровня трансмембранной формы белков Клото (но не FGF-23) из-за поражения проксимальных участков канальцев, где он образуется.
Еще одной мишенью для FGF-23 являются клетки самих паращитовидных желез. Воздействуя на них, FGF-23первоначально как стимулирует активную выработку ПТГ, так и инициирует и поддерживает процессы их пролиферации и гиперплазии. Это, в свою очередь, приводит к таким необратимым последствиям, как неконтролируемый вторичный и третичный гиперпаратиреоз. Впоследствии при усугублении тяжести ХБП высокие концентрации FGF-23 становятся причиной того, что чувствительность паращитовидных желез как к ионизированному кальцию, так и к самому ПТГ значительно снижается, что приводит к еще большей продукции этого универсального уремического токсина.
В последующем неминуемое прогрессирование процессов деструкции в почечной паренхиме приводит не только к значительному снижению СКФ, но и к формированию резистентности к действию FGF-23, связанному с выраженным дефицитом почечной выработки трансмембранной формы белка Клото (нет рецептора — нет действия сигнальной молекулы). Все эти процессы дополнительно усугубляют тяжесть декомпенсированной гиперфосфатемии и интоксикации, вызванной ПТГ на клиническом этапе ХБП.
Определенную роль в прогрессирующем увеличении уровня ПТГ в организме играет и снижение синтеза D-гормона в проксимальных участках канальцев (а тяжелое поражение, особенно проксимальных участков, канальцевого аппарата нефронов является неотъемлемой частью патогенеза ХБП вне зависимости от первичной формы нефропатии, к ней приведшей). ПТГ стимулирует процессы 1α-гидроксилирования неактивных форм витамина D2 в кальцитриол. С другой стороны, D-гормон, воздействуя на свои рецепторы на клетках паращитовидной железы, тормозит выработку ПТГ.
Также уменьшение уровня кальцитриола приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, развитию гипокальциемии и, соответственно, к дополнительной стимуляции выработки ПТГ.
Однако кальцитриол-зависимые пути стимуляции выработки ПТГ у собак и кошек, во всяком случае с теоретической точки зрения, не могут считаться ведущими, поскольку синтез этого стероида осуществляется у них не только в почках, но и в клетках лимфогемопоэтической системы, и в остеоцитах. А сосудистые гладкомышечные клетки продуцируют не только 1α-гидроксилазу, но и рецепторы к витамину D3, через которые и реализуется большинство его биологических эффектов. Причем значимость т.н. альтернативных путей образования кальцитриола, вероятно, возрастает с усугублением тяжести тубулоинтрестициальных поражений.
Также следует учитывать, что введение активных форм витамина D3 (к ним также относится такой синтетический аналог кальцитриола, как альфакальцидол) у животных с ХБП может привести к тяжелой D-гормон-интоксикации (а терапевтический индекс этих препаратов весьма узок) и дополнительному экзогенному усугублению тяжести гиперфосфатемии. Последнее явление связано прежде всего с тем, что активные формы витамина D3 при ХБП в равной степени стимулируют увеличение всасывания в кишечнике как кальция, так и фосфора, особенно если поступление его не ограничено диетически и/или с помощью фосфат-байндеров.
Еще одним возможным механизмом, приводящим к повышению уровня ПТГ при МКС, является снижение чувствительности клеток костной ткани к его кальциемическому действию, также возникающему на фоне гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза (таким образом, замыкается порочный круг этиопатогенеза МКС при ХБП). Этот же процесс также может стимулировать накопление в организме различных токсических метаболитов и факторов воспаления и оксидативного стресса, свойственных клиническому этапу почечного континуума. Кроме того, скорость костной резорбции на клиническом этапе ХБП имеет определенные пределы, по достижении которых даже значительное повышение концентрации ПТГ не приведет к дополнительному увеличению высвобождения кальция в кровь. Возможно, что эти процессы будут иметь даже обратный эффект, суть которого заключается в подавлении функциональной (обменной) активности самих клеток костной ткани и снижении поступления ионизированного кальция в кровь.
Причем следует учитывать, что на фоне гиперпаратиреоза и гиперфосфатемии (даже компенсированной) активное экзогенное введение кальция не только не пойдет впрок костной ткани, но и может привести к необратимым процессам кальцификации мягких тканей. Также подобные действия не приведут к снижению уровня самого ПТГ, поскольку к клиническому этапу ХБП паращитовидные железы уже находятся в состоянии вторичной и третичной гиперпалазии и даже полная нормализация фосфор-кальциевого баланса не снизит интенсивность синтеза и экскреции запредельно высоких доз ПТГ. Вторичный и третичный гиперпаратиреоз — это необратимый процесс, и устранение проблемы возможно лишь хирургическим путем, что у кошек и собак сегодня не представляется возможным, во всяком случае, в широкой хирургической практике.
Заключение
Таким образом, параллельное нарастание тяжести гиперфосфатемии и гипокальциемии, снижение чувствительности клеток костной ткани к действию ПТГ, нарушения в рецепторных взаимодействиях самого ПТГ и рецепторов, расположенных на клетках паращитовидных желез и (до некоторой степени) снижение уровня кальцитриола являются факторами, ответственными за формирование неконтролируемого вторичного и третичного гиперпаратиреоза у собак и кошек при ХБП и развитие подавляющего числа клинических проявлений клинического этапа почечного континуума.
С высокой долей вероятности можно предположить, что именно задержка фосфора в организме, неизбежно заканчивающаяся компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемией, является одним из превалирующих факторов развития неконтролируемого вторичного и третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, появления подавляющего числа клинических симптомов МКС при ХБП у собак и кошек. Это обстоятельство является веской причиной для начала «почечной», содержащей минимально возможное количество фосфора диетотерапии и использования фосфат-байндеров (карбонат кальция, севеламер, соли лантана[16]) на доклиническом этапе ХБП. А поскольку уровень протеинурии тесно коррелирует с тяжестью МКС, то стойкое повышение даже только этого показателя у пациента более 0,01 г/л (тем более в сочетании с редукцией плотности мочи и агранолуцитурией) является основанием для начала мероприятий по снижению поступления фосфора в организм.
На клиническом этапе почечного континуума, когда аппетит у животных по целому ряду причин отсутствует или извращен, подбор диетотерапии существенно усложняется (если возможен вообще), да и ее смысл в значительной степени нивелируется, поскольку даже полное исключение фосфора из рациона (что, разумеется, невозможно, особенно в случае такого облигатного хищника, как кошки) не приведет к снижению уровня интоксикации, вызванной неконтролируемым вторичным и третичным гиперпаратиреозом.
Определение уровня ПТГ в сыворотке крови у собак и кошек на сегодняшний день связано с определенными трудностями, поскольку лабораторные реактивы, используемые для верификации этого показателя у человека, для животных не комплементарны, а ветеринарные тест-системы пока не получили широкого распространения. Поэтому так важны хотя и косвенные, но легкодоступные тесты для оценки значимости МКС при ХБП. К ним, например, относится щелочная фосфотаза (ЩФ). Этот фермент принимает активное участие в процессах декальцификации костной ткани при МКС, и поэтому его уровень значительно повышается у пациентов, особенно на клиническом этапе ХБП.
Поскольку реабсорбция фосфора в канальцах напрямую сопряжена с реабсорбцией натрия по средствам Na/P -котранспортера, то значительное диетическое ограничение потребление поваренной соли может привести у пациентов с ХБП к усугублению тяжести гиперфосфатемии из-за значительного повышения числа и активности механизмов переноса элементов этой пары. Следует учитывать и то, что диетарный NaCl стимулирует всасывание кальция в кишечнике из пищи.
Кроме того, снижение уровня натрия в организме приводит к увеличению активности (и без того гиперактивированной вследствие нефропатии) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Литература
1. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int.2007; 71: 438–441.
2. Craver L., Marco M.P., Martinez I. et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1–5-achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 1171–1176.
3. Denda M, Finch J, Slatopolsky E. Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 1996; 28 (4): 596-602
4. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600-2608
5. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: S112–S119.
6. Fucumoto S. Physiological regulationand Disorders of Phosphate metabolism – Pivotal Role of Fibroblast Growth factor-23. Inter. Med. 2008; 47: 337–343.
7. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J et al. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 77 (3): 211-218
8. Horl, W.H. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephrol Dial Transplant. – 2004. – Vol. 19 (Suppl 5). – V2-8.
9. Isakova T, Gutierrez O, Shah A et al. Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J Am Soc Nephrol2008; 19 (3): 615-623
10. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79 (12): 1370-1378
11. Jean G. High levels of serum FGF-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. N.D.T. 2009 24(9); 2792–2796.
12. Makoto K. Klotho in chronic kidney disease – What’s new? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(6): 1705–1708.
13. Maschio G, Tessitore N, D’Angelo A et al. Early dietary phosphorus restriction and calcium supplementation in the prevention of renal osteodystrophy. Am J Clin Nutr 1980; 33 (7): 1546-1554
14. National kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am. J. Kidney Dis. 2003 (suppl. 3); 42: S1–S202.
15. Razzaque M.S. Does FGF23 toxicity influence the outcome of chronic kidney disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(1): 4–7. 29. Gutierrez O.M. Fibroblast Growth Factor 23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation. 2009; 119: 2545–2552.
16. Sitara D. Genetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical and skeletal anomalies in Fgf-23-null animals. Am. J. Pathol. 2006; 169:2161–2170.
17. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность. Нефрология: национальное руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЕОТАР-Медиа. 2009; 579–629.
18. Рожинская Л. Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности. Журнал "Нефрология и диализ" Т. 2, 2000 г., №4
[1] Почечный континуум — это промежуток времени от появления первых гистоморфологических изменений в почечной паренхиме, диагностируемых обычно с помощью световой и/или электронной микроскопии до момента гибели пациента от последствий почечной недостаточности.
[2] Так, например, автору статьи постоянно приходится сталкиваться с мнением практикующих врачей, относящих неселективную нефротоксичную протеинурию к варианту нормы (хотя все точки над i в этом вопросе с легкостью можно расставить, опираясь на банальные физиологические знания о строении и функциональных особенностях фильтрационного барьера и канальцевого аппарата нефрона). Мало того, несколько раз даже пришлось убеждать коллег в том, что повышать уровень протеинурии у пациента до т.н. «нормы» хотя и вполне осуществимая (введение животному или человеку большинства нефротоксичных ядов, например этиленгликоля, может помочь в этом), но несколько избыточная, с точки зрения современной нефрологии, задача.
[3] Весомым подтверждением этого является и то, что все лекарственные препараты, предназначенные для лечения заболеваний почек у собак и кошек, как и цели их применения, заимствованы из медицины человека.
[4] Так, например, общепризнанно, что причины появления и характер течения такой нефропатии, как поликистоз почек, практически идентичны для человека и кошек, что позволяет расценивать (и использовать) этих животных как наиболее подходящий объект для проведения научных изысканий, направленных на предупреждение и контроль этой тяжелой патологии.
[5] http://iris-kidney.com
[6] Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы рецепторов ангиотензина).
[7] Введение «человеческих» эритропоэтинов кошкам и собакам стремительно приводит (как правило, уже после второй инъекции) к формированию в организме аутоантител, что не только практически полностью нивелирует их гемопоэтический эффект, но и заканчивается дополнительной гиперактивацией собственной иммунной системы (а избыточные аутоиммунные реакции являются одним из значимых факторов формирования и прогрессирования ХБП).
[8] У автора есть сведения, что компания «Байер» передала права на производство Ренальцина другой фармкомпании.
[9] Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек. KDIGO является одной из самых авторитетных научно-практических ассоциаций, специализирующихся в области нефрологии человека.
[10] Узелковый.
[11] Остеокласты, строго говоря, не принадлежат к костным клеткам, а имеют моноцитарное происхождение и относятся к системе макрофагов. Это большие многоядерные клетки, участвующие в процессах дестукции костной ткани.
[12] Количество в крови ионизированного кальция (Ca2+) обуславливает полноту всех биологических эффектов этого катиона.
[13] Подобные кальциевые рецепторы расположены и на С-клетках щитовидной железы, продуцирующих антагониста ПТГ кальцитонин, а также на клетках головного мозга и почек.
[14] Одна из стенок дистального канальца в области т.н. плотного пятна сливается с юкстагломерулярными и экстрамезангиальными клетками (эти структуры в целом расположены между афферентной и эфферентной артериолами) собственной гломерулы. Такой тесный контакт различных участков нефрона необходим для постоянного обмена информацией о составе вторичной мочи, регуляции интрагломерулярного кровотока, изменения порозности слоев фильтрационного барьера и т.д.
[15] Корецептор — дополнительный рецептор, появляющийся на поверхности клетки в случае той или иной биологической необходимости. Связываясь с сигнальной молекулой (например, белок Клото связывается с молекулой FGF-23 на поверхности клетки высокого цилиндрического эпителия проксимальных канальцев), корецептор многократно усиливает уже имеющиеся эффекты (в данном случае это будет фосфатурический эффект и подавление синтеза D-гормона).
[16] Соли алюминия, рекомендуемые некоторыми авторами, использовать в качестве фосфат-байндеров недопустимо, поскольку они вызывают алюминиевую интоксикацию у пациентов, значительно усугубляют деструкцию костной ткани (алюминий начинает замещать кальций в остеобластах и остеокластах) и тем самым увеличивают тяжесть МКС при ХБП.
Леонард Роман Александрович