Химиотерапевтические препараты

20.1. Основные характеристики химиотерапевтических средств

Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека. От всех остальных химических веществ, обладающих антимикробным действием, химиотерапевтические препараты отличаются тремя основными характеристиками.

А. Химиотерапевтические средства не оказывают заметное токсическое действие на организм человека.

Б. У любого химиотерапевтического средства есть определенный антимикробный спектр – круг тех микроорганизмов, на которые оказывает угнетающее действие это средство. Нет ни одного химиотерапевтического средства, которое бы действовало на все известные микробы.

В. К сожалению, по отношению ко всем химиотерапевтическим средствам наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов.

20.2. Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия

Все применяемые в современной медицине химиотерапевтические средства можно классифицировать на шесть основных групп.

А. Наиболее многочисленной и наиболее важной в практическом отношении группой химиотерапевтических средств являются антибиотики. Именно поэтому им посвящен отдельный раздел (см. ниже).

Б. Сульфаниламидные препараты являются антиметаболитами фолиевой кислоты и прекращают синтез этого жизненно важного для микробной клетки витамина.

В. Органические и неорганические соединения металлов, серы и т.п. элементов инактивируют ферменты микроорганизмов.

Г. Препараты нитрофуранового ряда нарушают биоэнергетические процессы бактериальной клетки.

Д. Отдельную группу составляют противогрибковыепрепараты. По механизму действия на микотическую клетку их можно в свою очередь разделить на пять групп.

Рис. 20.2-1. Структура молекулы амфотерицина В

1. Полиеновые антибиотики – амфотерицин В (Рис. 20.2-1), нистатин, леворин – прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны, вызывая повреждение последней. В результате клетка теряет жизненно важные макромолекулы, что, в свою очередь, вызывает необратимые нарушения ее функций.

2. Азолы – клортримазол, миконазол, кетоназол (низорал), флуконазол (дифлюкан) – блокируют активность ферментов, участвующих в синтезе эргостерола мембраны клетки грибной клетки, что вызывает эффект, аналогичный действию полиенов.

3. 5-фторцитозин (5-ФЦ) является антиметаболитом, ингибирующим синтез нуклеиновых кислот грибной клетки, часто используется в комбинации с амфотерицином В.

4. Гризеофульвин – антибиотик, ингибирующий микротубулярный аппарат клетки гриба, что влечет за собой прекращение её размножения.

5. Кроме того, существует большая группа препаратов для местного применения при поверхностных микозах – толнафтал, микозолон, микоспор, ламизил и многие другие.

Е. Отдельную группу составляют также противопаразитарные препараты, из которых наиболее распространен метронидазол (трихопол). Метронидазол угнетает жизнедеятельность микроорганизмов вследствие ингибирования в их клетках синтеза ДНК. Этот препарат обладает достаточно широким спектром действия: кроме простейших, он эффективен по отношению к анаэробным бактериям и спирохетам.

АНТИБИОТИКИ

21.1. Классификации антибиотиков

Антибиотики определяют как лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов. Такое определение, собственно, ничего не говорит о том, чем антибиотики отличаются от остальных химиопрепаратов. Когда-то антибиотиками называли антимикробные препараты природного происхождения, но с появлением синтетических антибиотиков эта отличительная черта исчезла. В результате антибиотики превратились в достаточно условную группу химиотерапевтических препаратов, которая выделяется больше по традиции, чем по каким-то конкретным признакам.

А. По источнику получения антибиотики классифицируются на шесть групп.

1. Антибиотики грибкового происхождения – пенициллины (продуцируются грибами рода Penicillium) и цефалоспорины (продуцируются грибами рода Cephalosporium).

2. Антибиотики актиномицетного (продуцируются различными видами рода Streptomyces) происхождения – самая большая группа антибиотиков, включающая более 80% от их общего количества.

3. Антибиотики бактериального происхождения, используемые в медицине, продуцируются некоторыми видами родов Bacillus и Pseudomonas.

4. Антибиотики животного происхождения продуцируются животными клетками, в том числе клетками человека (к таким антибиотикам относится, например, лизоцим).

5. Антибиотики растительного происхождения продуцируются растительными клетками (к таким антибиотикам относятся, например, фитонциды).

6. Синтетические антибиотики (хинолоны и фторхинолоны) получают искусственным путем.

Б. По способу получения антибиотики классифицируются на три группы.

1. Природные антибиотики получают путем биологического синтеза – культивируют продуцент на искусственной питательной среде, а затем выделяют из нее антибиотик, который, как продукт жизнедеятельности, поступил в среду культивирования.

2. Синтетические антибиотики получают путем химического синтеза.

3. Полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом: в молекуле природного антибиотика с помощью ряда химических реакций заменяют один или несколько атомов.

В. По механизму действия (Рис. 21.1-1) антибиотики классифицируются на четыре группы.

1. Беталактамные антибиотики (b-лактамы) нарушают синтез бактериальной клеточной стенки.

2. Полимиксины и полиены нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны.

3. Две группы антибиотиков нарушают структуру и синтез нуклеиновых кислот: хинолоны (ДНК) и рифампицин (РНК).

4. Все остальные антибиотики нарушают синтез белка.

Г. По спектру действия антибиотики классифицируются на три группы.

1. Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов. Такие антибиотики наиболее эффективны.

2. Антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов.

3. Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов. Такие антибиотики наименее эффективны.

Д. По типу действия антибиотики классифицируются на две группы.

1. Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием, убивают бактерии (микроорганизмы).

2. Антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием, угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.

Рис. 21.1-1. Схемы, иллюстрирующие механизм действия антибиотиков на бактериальную клетку

21.2. Основные группы антибиотиков

В медицинской практике все антибиотики подразделяют на 14 основных групп в зависимости от их химической структуры и механизма действия (подробнее эти вопросы разбираются при изучении фармакологии).

А. Пенициллины (Рис. 21.2-1) бывают природные и полусинтетические.

Рис. 21.2-1. Структура основной части молекулы пенициллина

1. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (пенициллин g), феноксиметилпенициллин (пенициллин v), пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин, его комбинации с бензилпенициллином – бициллины).

2. К полусинтетическим пенициллинам относятся аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, гетациллин, циклациллин и др.), изоксалиловые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин и др.), карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.), другие пенициллины (амдиноциллин, темациллин), а также комбинации пенициллинов с ингибиторами беталактамаз (сульбактамом, клавулонатом, тазобактамом) – бетолактамазозащищенные пенициллины.

Б. Цефалоспорины бывают четырех поколений (генераций).

1. Цефалоспорины I поколения бывают парентеральные (цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин и др.) и для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).

2. Цефалоспорины II поколения также бывают парентеральные (цефамандол, цефметазол, цефокситин, цефоницид, цефотетан, цефуроксим) и для приема внутрь (лоракарбеф, цефаклор, цефпрозил, цефуроксимаксетил).

3. И цефалоспорины III поколения бывают парентеральные (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефпирамид, моксалактам), а также для приема внутрь (цефетаметпивоксил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен).

4. Цефалоспорины же IV поколения бывают только парентеральные (цефепим, цефпиром, цефозопран, цефхином, цефклидин и др.).

В. К моноциклическим беталактамам (монобактамам) относятся азтреонам и куромонам.

Г. К карбапенемам (тиенамицинам) относятся тиенам (имепенем в комплексе с цилостатином – добавкой, предотвращающей почечную инактивацию имипенема), меропенем (меронем), панипенем.

Д. Аминогликозиды, подобно цефалоспоринам, бывают различных поколений.

1. К аминогликозидам I поколения относятся стрептомицин, неомицин, канамицин.

2. К аминогликозидам II поколения относятся гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

3. К аминогликозидам III поколенияотносятся нетилмицин, амикацин.

Е. К макролидам относятся эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицин.

Ж. Полимиксин М и полимиксин В составляют группу полимиксинов.

З. Тетрациклины, подобно пенициллинам, бывают природные и полусинтетические.

1. К природным тетрациклинам относятся тетрациклин и окситетрациклин.

2. К полусинтетическим тетрациклинам относятся метациклин, миноциклин, доксициклин, морфоциклин, ролитетрациклин.

И. Хинолоны и фторхинолоны, как и цефалоспорины, бывают четырех поколений.

1. К I поколению относятся налидиксовая кислота и оксолиновая кислота.

2. Ко II поколению относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин, эноксацин.

3. К III поколению относятся левофлоксацин и ломефлоксацин.

4. К IV поколению относятся клинафлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин.

К. Ристомицин, ванкомицин и тейкопланин составляют группу гликопептидов.

Л. Линкомицин и клиндамицин составляют группу линкозаминов.

М. Из оксазолидинонов в нашей стране разрешен к применению линезолид (зивокс).

Н. 13 группа носит название «антибиотики разных групп» и включает в себя хлорамфеникол (левомицетин), фузидин (фузидиевая кислота), рифампицин, рифабутин, фосфомицин, мупироцин и спектиномицин.

О. Последнюю, 14 группу, составляют полиены (см. раздел 20.2.Д.1).

21.3. Осложнения антибиотикотерапии

Осложнения антибиотикотерапии можно условно разделить на две группы.

А. По отношению к макроорганизму (т.е. организму человека) антибиотикотерапия может привести к четырем основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотикотерапия может вызывать токсические реакции.

а. Некоторые антибиотики могут неблагоприятно действовать на те или иные органы. Такой эффект описывается как прямое токсическое действие (или органотропное).

б. Кроме этого, антибиотики могут вызывать массовую гибель микроорганизмов, сопровождающуюся высвобождением из погибших бактерий токсических продуктов распада – например, эндотоксина, – что приведет к ухудшению самочувствия пациента (так называемый феномен Герца-Геймера).

2. Антибиотикотерапия может привести к развитию дисбактериоза.

а. Дисбактериоз, в свою очередь, может быть причиной развития вторичных эндогенных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой.

б. Кроме того, при дисбактериозе повышена восприимчивость макроорганизма к патогенным микробам.

3. Антибиотикотерапия может быть причиной развития иммунопатологических реакций: аллергии, иммунодефицита.

4. Антибиотики могут оказывать тератогенное действие (т.е. оказывать негативное действие на плод).

Б. По отношению к микроорганизму антибиотикотерапия может привести к двум основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотики могут индуцировать появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например, L-форм).

2. К сожалению, микробы обладают способностью вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Уже через 1 – 3 года после начала клинического применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет его применения формируется полная устойчивость к препарату у микроорганизмов данной местности (или страны, где применяется антибиотик).

21.4. Принципы рациональной антибиотикотерапии

Чтобы свести к минимуму негативные последствия применения антибиотиков, следует соблюдать пять основных принципов рациональной антибиотикотерапии, а также так называемое правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков.

А. Микробиологический принцип требует применять антибиотики по результатам антибиотикограммы. Применять антибиотики с профилактической целью, а также проводить антибиотикотерапию, не дожидаясь бактериологического исследования обоснованно только у больных со злокачественными новообразованиями, а также у пациентов, получающих цитостатики или иммунодепрессанты – при наличии у них гранулоцитопении и лихорадки.

Б. Фармакологический принцип требует соблюдения при антибиотикотерапии правильной дозировки, применения адекватных методов его введения, соблюдение необходимой продолжительности антибиотикотерапии, знания фармакокинетики препарата, его сочетаемости с другими лекарственными препаратами, применения комбинированной терапии в случае длительного лечения.

В. Клинический принцип требует применять антибиотики в строгой зависимости от состояния больного.

Г. Эпидемиологический принцип требует принимать во внимание при антибиотикотерапии антибиотикоустойчивость микробов данного отделения, больницы, целого региона.

Д. Фармацевтический принцип требует учитывать срок годности и правила хранения препарата.

Е. Правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков позволяет избегать неоправданно широкого применения антибиотиков (что служит основной причиной широкого распространения антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов).

1. Назначение антибиотиков обязательно при стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, рожистое воспаление).

2. Назначение антибиотиков целесообразно при острой респираторной инфекции с признаками пневмонии, отита, гнойного синусита, а также при острой кишечной инфекции с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.

3. Антибиотики не применяются при всех остальных острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем (в т.ч. у детей, не зависимо от возраста), а также при лихорадке, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана.

21.5. Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Механизм резистентности бактерий к антибиотикам может быть первичным и вторичным.

А. По первичному механизму развивается естественная, или видовая, резистентность к антибиотику. Например, микоплазмы устойчивы к беталактамам, потому что они не обладают клеточной стенкой (отсутствует мишень действия антибиотика).

Б. Вторичный механизм приводит к развитию приобретенной резистентности.

1. Приобретенная резистентность к антибиотику может быть следствием мутации в генах или переноса генов, контролирующих синтез клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосомальных или транспортных белков.

2. Приобретенная резистентность может быть также следствием переноса r-генов R-плазмидами (резистентность к нескольким антибиотикам сразу) или транспозонами (резистентность к одному антибиотику).

21.6. Борьба с развитием антибиотикоустойчивости у микроорганизмов

Чтобы свести к минимуму развитие у микробов антибиотикоустойчивости, следует придерживаться шести принципов.

А. Применять антибиотики строго по показаниям.

Б. Избегать применение антибиотиков с профилактической целью.

В. Через 10 – 15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата.

Г. По возможности использовать антибиотики направленного или узкого спектра действия.

Д. Через определенное время производить смену применяемых антибиотиков не только в отделении, больнице, но и в регионе.

Е. Ограниченно применять антибиотики в ветеринарии.