Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу у детей
В 1952 г. U. Lowe, M. Terry и Е. Lachlan подробно описали врожденное заболевание, протекающее с неврологическими, почечными, глазными аномалиями. В мировой литературе заболевание известно под названием «окуло-церебро-ренальный синдром», или «синдром Лоу» (Lowe), глазо-почечно-мозговой синдром Фанкони. Синдром встречается редко. Начальные симптомы заболевания выявляются в грудном и дошкольном возрасте, но не всегда могут быть выражены полностью, поэтому предельный возраст описания синдрома колеблется от 1 мес. до 19-22 лет. Болеют только мальчики. Заболевание передается Х-сцепленно рецессивно. Ген синдрома Лоу картирован на длинном плече Х-хромосомы (Хq25-q26), содержит 24 экзона, занимающих 58 кв.
Патогенез. Установлено, в основе заболевания - врожденное нарушение метаболизма инозитного фосфата, мутированный ген OCRL-1 кодирует 105 кД Гольджи-протеин с фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазной активностью. Выявлено 11 различных мутаций. У всех больных было обнаружено снижение фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазной активности в фибробластах. Дефицит фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазы в аппарате Гольджи приводит к дизрегуляции функции этого аппарата и развитию патологии со стороны хрусталика, почек и центральной нервной системы. Почечные проявления (генерализованная гипераминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, кальцийурия, гипофосфатемический рахит, гиперхлореми-ческий метаболический ацидоз с гипокалиемией) обусловлены проксимальной тубулопатией по типу синдрома Фанкони.
Клиника. Клинические симптомы полиморфны и связаны с почечными, неврологическими, глазными нарушениями. Во внешнем виде больных чаще всего можно отметить светлую кожу, синий цвет глаз, голубые склеры. Обращают на себя внимание большие уши, седловидный нос. Характерны генерализованная гипотония мышц, рахитические изменения костей скелета. Дети резко отстают в физическом развитии (параллельно в массе и росте). У больных отмечают мышечную гипотонию, приступы гипертермии, ожирение или гипотрофию, анорексию, запоры, рахитические деформации костей скелета, нередко с возникновением переломов.
Изменения со стороны нервной системы. Характерный симптом заболевания - умственная отсталость различной степени выраженности. Однако диагноз окуло-церебро-ренального синдрома может быть совместим с нормальным интеллектом, но таких больных отличает неумение правильно вести себя, упрямство, вспышки гнева. Это определяет, по-видимому, характерный поведенческий фенотип больного. Вспышки гнева, упрямство, поведенческие стереотипы не следует считать только следствием нарушения зрения, моторики, снижения интеллекта, а следует расценивать как специфическое действие гена-OCRL на центральную нервную систему. В первые месяцы жизни у грудных детей отмечают резкое отставание в психомоторном развитии. Среди характерных неврологических симптомов выделяют генерализованную мышечную гипотонию, сопровождающуюся гипермобильностью суставов, снижением сухожильных и периостальных рефлексов.
При патологоанатомическом исследовании обнаруживают: демиелинизацию нервных волокон, глиоз, нарушение слоистости коры и кистозное поражение мозга (на МРТ).
Изменения со стороны глаз. Синдром Лоу следует заподозрить у всех мальчиков с врожденной катарактой. В 90-100% случаев болезни диагностируют двустороннюю или одностороннюю врожденную катаракту, на втором месте по частоте выявления стоит глаукома. Нередко можно встретить их сочетание. При внешнем осмотре обращают на себя внимание косоглазие, горизонтальный нистагм, микро- или экзофтальм, голубые склеры, сужение зрачка. Иногда из-за резкого сужения зрачка невозможно проведение исследования хрусталика и глазного дна. Изменения со стороны глаз часто приводят к слепоте. Следует исследовать исследовать хрусталик матери, так как могут быть субклинические формы катаракты.
Изменения со стороны почек. Тубулопатия проявляется генерализованной гипераминоацидурией, умеренной протеинурией, перемежающейся глюкозурией при нормогликемии, фосфатурией, кальцийурией, проксимальным гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией. Протеинурия, существующая с грудного возраста, вначале тубулярная. В дальнейшем в связи с поражением клубочков протеинурия нарастает, приводя к развитию полного нефротического синдрома, что обусловлено потерей отрицательного заряда гломерулярного фильтрационного барьера в результате нарушения синтеза гепарансульфат-протеогликанов. При электронной микроскопии выявляют утолщение и расщепление гломерулярной базальной мембраны, исчезновение малых ножек подоцитов, позже - гломерулярный склероз и интерстициальный фиброз с развитием хронической почечной недостаточности.
Рахиты
Термин «рахит» характеризует нарушенную минерализацию эпифизарных зон роста с развитием костных деформаций и нарушением линейного роста. Различные врожденные или приобретенные рахитические синдромы могут быть подразделены на относящиеся к нарушениям метаболизма витамина D, гипофосфатемические или связанные с почечной недостаточностью. Генерализованная аминоацидурия может сопровождаться нутритивными (витамин D-дефицитными или кальций-дефицитными) формами рахита, что не свидетельствует о наличии ренальных тубулярных расстройств per se, таких как почечный синдром Фанкони. В таблице 11 обобщены общие клинические и биохимические признаки наследственных рахитических синдромов, включая их терапию.
3.6.1 Псевдовитамин D-дефицитный (ПДДР, витамин D-зависимый тип I) является энзимопатией, которая связана с дефектом фермента 1-альфа-гидроксилазы в почках, осуществляющего превращение 25-оксихолекальциферола в 1,25-диоксихолекальциферол. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, однако встречаются и спорадические случаи заболевания, обусловленные, видимо, свежими первичными мутациями.
Патогенез витамин-D-зависимого рахита можно представить следующим образом:
ü дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек;
ü недостаточный синтез 1,25-диоксихолекальциферола;
ü снижение абсорбции кальция в кишечнике;
ü гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз;
ü нарушение фосфорно-кальциевого обмена;
ü развитие рахитоподобных изменений скелета.
Клинически патология выявляется чаще всего в первые 3-5 месяца жизни ребенка (реже болезнь начинается в 3-5-летнем возрасте). В начальных стадиях характеризуется функциональными изменениями ЦНС и вегетативной нервной системы (потливость, нарушение сна, вздрагивания и др.), к которым позднее присоединяются костные поражения. Последние отличаются прогредиентностью, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или проводимое обычное антирахитическое лечение.
В зависимости от глубины метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта витамин-D-зависимого рахита: с тяжелой и умеренной степенью выраженности обменных нарушений и костных деформаций.
Таблица 11 - Наследственные типы рахита. Причины и биохимические особенности
| Типы | Причины | Биохимические данные | Лечение |
| Витамин D-ассоциированные | |||
| Псевдовитамин D-дефицитный (ПДДР, витамин D-зависимый тип I) | Мутации генов 25-гидрокси витамин D-1-a-гидроксилазы | Кальций и фосфат снижены, ЩФ повышена, ПТГ повышен; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D низкий | 1-a кальцидол или кальцитриол |
| Гипокальциемический витамин D –резистентный (ГДРР, ВДЗР тип II) | Мутации гена (VDR) рецептора к витамину D. Неспособность клеток отвечать на 1,25 (ОН)2 D | Кальций и фосфат низкие, ЩФ высокая, ПТГ высокий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D высокий | Эффективное лечение отсутствует. Интермиттирующие ночные инфузии кальция? |
| Гипофосфатемические | |||
| Х-сцепленный | Мутации в гене PHEX, вызывающие фосфатурию плюс неадекватный синтез 1,25 (ОН)2 D | Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ нормальный; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D неадекватно нормальный | Пероральные препараты фосфаты: нейтральный фосфат 1-4 г/день разд. на 4-6 доз*, 1-a кальцидол 25-50 нг/кг/день (max доза 2 мкг/день) х 1 раз в день до улучшения |
| Идиопатический почечный синдром Фанкони | Потеря фосфатов с мочой | Кальций нормальный, фосфат низкий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D вариабелен, ацидоз | Как и при Х-сцепленном (см. выше) |
| Аутосомно-доминантный | Мутации гена FGF23 | Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ нормальный; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D непропорционально нормальный | Так же как и выше – нет опыта, очень редкая болезнь |
| Аутосомно-рецессивный гиперкальциурически-гипофосфатемический рахит | Мутации натрий-фосфатного транспортера (SLC34A3) | Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ низкий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D высокий (в отличие от Х-сцепленного гипофосфатемического рахита) | Только пероральное восполнение фосфата |
| Примечание: 25 (ОН) D – 25-гидроксивитамин D; 1,25 (ОН)2 D – 1,25-дигидроксивитамин D. ПТГ – паратгормон; ЩФ – щелочная фосфатаза; FGF23 – фактор роста фибробластов 23. · Раствор Joulies – фосфатный препарат, состоящий из двуосновного фосфата натрия (136г) и 85% фосфорной кислоты (58,8 мл) в 1 л воды. Конечный раствор содержит 30,4 мг фосфата в 1 мл и может назначаться детям с первого года жизни. Может вызвать диарею |
Для первого варианта болезни характерны серьезные костные изменения (варусные, варусно-саблевидные деформации нижних конечностей, деформации грудной клетки, черепа, предплечий, рахитические «четки», «браслетки»), выраженная гипокальциемия(1,4-1,7 ммоль/л), высокие показатели активности щелочной фосфатазы крови, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов в крови, повышенная экскреция фосфатов и значительное уменьшение выделения кальция с мочой, генерализованная гипераминоацидурия. Рентгенологически определяют глубокие нарушения структуры костной ткани (генерализованный остеопороз, широкая рахитическая зона, неровность контуров метафизов и др.). Второму варианту свойственны легкие или умеренные деформации костей преимущественно нижних конечностей с негрубыми структурными изменениями костной ткани по рентгенологическим данным, умеренная гипокальциемия (1,9-2,2 ммоль/л). Развитие первого варианта патологии связывают с выраженным дефицитом 1,25-диоксихолекальциферола, второго - со снижением чувствительности органов-мишеней к этому метаболиту витамина D.
Основными критериями диагностики служат клинические проявления, семейный характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, отмеченные особенности метаболических сдвигов и отсутствие эффекта от проводимого антирахитического лечения витаминов D. Наибольшие дифференциально-диагностические затруднения возникают при разграничении псевдовитамин D-дефицитного и витамин-D-дефицитного рахита. В пользу первого свидетельствуют прогрессирующий характер костных деформаций и отсутствие признаков нормализации клинико-биохимических показателей при контрольном лечении витамином D в дозе 4 000 ЕД в сутки в течение 6-8 нед., а также низкий уровень кальция и нормальное содержание 25-оксихолекальциферола в крови.
Особенностью лечения витамин D-зависимого рахита является необходимость заместительной терапии 1-a кальцидолом или кальцитриолом. В комплекс лечебных средств обязательно рекомендуют включать препараты кальция и фосфора, цитратные смеси курсами по 3-5 мес. Положительная динамика показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза наблюдается обычно через 4-6 недель после начала комплексной терапии. После отмены препаратов витамина D может развиться (чаще через 3-6 мес.) рецидив заболевания, поэтому лечение следует проводить непрерывно в течение нескольких лет. При рано назначенной и адекватной терапии клинико-биохимические признаки болезни у детей раннего возраста подвергаются обратному развитию. В случаях поздней диагностики, когда уже имеются тяжелые и грубые деформации нижних конечностей, затрудняющие передвижение больных, показана корригирующая остеотомия, условием успешного проведения которой является стойкая клинико-биохимическая ремиссия в течение 11/2-2 лет.
Задание 5
Девочка, 5 лет. Поступила с жалобами на утомляемость, слабость, потливость, задержку психомоторного развития, деформация косто-суставной системы. Из анамнеза: ребенок от 1 беременности , 1х родов, на фоне токсикоза, ЖДА. В возрасте 1г 4мес перенесла ОРВИ, когда впервые отмечались тонические судороги, фебрильные. Получала лечение в ДГКБ №2 с Д/зом: РОБ ЦНС, гидроцефальный синдром. Выписана на конвулексе 15мг/кг. Через 1 месяц после выписки (1год 6мес) впервые отмечались явления гиперстезии, ребенок постепенно перестал ходить. В феврале 2010г у ребенка вновь ОРВИ, фебрильные судороги, на 2-е сутки - закрытый перелом со смещением верхней трети бедренной кости справа (спонтанный на фоне судорог), получала лечение в ДИБ. В динамике явления гиперстезии наросли, впервые появились костные деформации. УЗИ головного мозга от 2008г: дилатация желудочков головного мозга. Постгипоксические изменения в ЦНС. Находилась на стац лечении в нефро отделении ДГКБ №2 с 01.04 по 21.04.2010г с Д/зом: врожденный витамин D зависимый рахит (с-м Прадера). Ребенок беспокойный, выражена потливость. Субфебрилитет 37-37,5С0, голова гидроцефальная с расширенной венозной сетью, сухожильные рефлексы снижены. Ребенок не ходит, сидит с трудом. На запястьях «браслетки», грудная клетка «килевидная», кифосколиоз грудного отдела позвоночника. Проведено МРТ головного мозга - атрофические изменения, признаки умеренной обструктивной гидроцефалии, гипогенезии мозолистого тела, пахигирия в лобных отделах, изменения структуры белого вещества в паравертебральных отделах. МРТ головного мозга от 17.03.2010г, заключение: атрофические изменения. Признаки умеренной обструктивной гидроцефалии. На глазном дне – отек сетчатки в центральной зоне и по ходу сосудов, сосуды извиты, артерии сужены. ЭхоКГ – данных за ВПС, кардит нет. В анализах: Нв 122г/л, СОЭ 4 мм/ч, глюкоза в крови 3,14 ммоль/л, ОБ 63,4г/л, мочевина 2,0ммоль/л, креатинин 18, СРБ отр. калий 5,3-4,3ммоль/л, натрий 139-141ммоль/л, кальций 0,77-0,79ммоль/л, хлориды 110ммоль/л, ЩФ 223, КФК 609. В лечении: диакарб, аспаркам, диклофенак, м-ра Павлова, конвулекас 20мг/кг, глюконат кальция, кальций Д3 никомед, витД3, креон, супрастин. На фоне проведенного лечения самочувствие ребенка улучшилось, ребенок стал спокойнее, сон улучшился. Выписана с рекомендациями вит D3, кальция глюконат. В амбулаторных анализах: гормоны - РТН 10,3пмоль/л (норма 1,5-10пмоль/л), ТТГ 2,19 ММЕ/мл (0,17-4,05), Т4 свободный 14,1пг/мл (норма8-19), пролактин 15,8нг/мл (норма 3,3-27,7). Электролиты: калий 3,7ммоль/л, кальций 1,73ммоль/л, хлориды 97 ммоль/л (↓). Консультирована генетиком– хромосомной патологии не выявлено.
Неоднократно обследована в РДКБ «Аксай» с Д/зом: тубулопатия. Витамин D зависимый рахит. Снижение фильтрационной функции почек. В анализах: СОЭ 6-4 мм/ч, Нв 137г/л. БАК: креатинин 0,049-0,040ммоль/л, СКФ 57-70мл/мин, Са 1,76-2,1-2,7-2,4; Р – 1,7-1,52-1,09-1,9-1,3, ЩФ 855-951, ПТГ 3,85; ОАМ: уд вес мочи 1020, белка в мочи нет. ИФА на ТТГ: 1,0мМЕ/л ИФА на Т4: 18,0 п/моль/л, ИФА на ЦМВ:отриц., на токсоплазмоз: IgM отриц, IgG полож. КЩС: рН 7,416; PCO2 27,5 mm Hg; PO2 - mmHg; TCO218,7 ммоль/л; НСО3 17,9 ммоль/л; ВЕb -4,5 ммоль/л; BE ecf-6,9ммоль/л; SBC -ммоль/л; SO2С -%. Суточная экскреция электролитов: Na 226,6ммоль/л, Cr 1,65мммоль/сут, К 50,8ммоль/сут, Ca 0,2 ммоль/сут, P 3,41ммоль/сут. Электролиты мочи в разовой моче:Cr 2,89-2,0 мммоль/сут, Ca 0,7-1,2-0,57 ммоль/сут, P 23-12,6-36,6-6,2 ммоль/сут. УЗИ почек: ПП 6,7х3,4см., паренхима 1,0см, дифференцировка снижена, ЧЛС 1,5см, деформирована, раздроблена. ЛП 6,7х3,0см, паренхима 1,1см, дифференцировка снижена, ЧЛС 1,2см., деформирована. Конкрементов не выявлено. Кровоток почек сохранен. Рентгенография тазобедренных суставов: Картина остеодистрофии. Патологический консолидирующий перелом в верхней трети диафиза правого бедра. Рентгенография левой кисти в прямой проекции: костный возраст соответствует календарному. Консультации специалистов: эндокринолог - данных за патологию паращитовидных желез нет. Инфекционист: Токсоплазмоз врожденный. Период резидуальных проявлений.
В лечении: учитывая гипофосфатемию, гипокальциемию, доза вит D повышена до 30 000 МЕ/сут, кальций D3 – никомед до 3х таб /сут, контроль за уровнем кальция, фосфора в крови, моче. В динамике на фоне лечения уровень фосфора нормализовался,что исключает фосфат-диабет, уровень ПТГ на верхней границе нормы, при сниженном уровне кальция и фосфора в крови, что исключает гипопаратиреоз. Таким образом, у ребенка имеет место вит D – зависимый рахит, костные деформации являются проявлением рахита, в связи с чем рекомендовано продолжить препараты вит D 60 000 МЕ/сут, при возможности подключить эргокальциферол (вит D2), в амбулаторных условиях снизить дозу кальция D3 – никомеда до 2х таблеток в сутки. Строгий контроль за уровнем кальция и фосфора в крови, при нормализации уровня кальция в крови, дозу вит D и препаратов кальция снизить. Расширенный питьевой режим, для профилактики нефрокальциноза. Общий легкий массаж. Контроль за анализами в динамике. На фоне терапии ребенок начал держать головку, самостоятельно ходить, однако ребенок хромает при ходьбе на правую ножку.
Таким образом, у ребенка имеет место витамин D зависимый рахит, наследственного характера. На фоне лечения достигнута положительная динамика. В плане продолжает лечение витамином D+препараты кальция.