Опухолевая прогрессия — генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких ее свойств.
Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой — способствует их адаптации к меняющимся условиям — недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев — к воздействию ЛС. Последнее обозначено как феномен ускользания опухоли от лечения. Это требует постоянной коррекции схемы лечения пациентов, а нередко и смены ЛС.
В целом процесс опухолевой прогрессии, способствуя высокой приспособляемости новообразований, создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно — степени их злокачественности (рис. 18-9).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-9» Ы
Рис. 18-9. Значение опухолевой прогрессии.
Взаимоотношения опухоли и организма
Возникновение и развитие опухоли в организме не является абсолютно автономным процессом. Сам факт трансформации нормальной клетки в опухолевую и дальнейший ее рост — реакция организма на действие различных факторов внешней и внутренней cреды: канцерогенов химической, биологической и физической природы.
Взаимодействие опухоли и организма происходит при участии всех его систем — нервной, эндокринной, ИБН, кровообращения и других.
Воздействие организма на новообразование может осуществляться через изменение кровоснабжения и иннервации новообразования и окружающих его тканей, действия на него БАВ (гормонов, медиаторов, цитокинов и других), факторов системы ИБН (антител, лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, гуморальных факторов системы неспецифической защиты организма) и других.
Результат взаимодействия опухоли и организма может быть различным.
· Гибель бластомных клеток.Это наблюдается наиболее часто. В организме среди большого числа постоянно образующихся различных клеток-мутантов имеются и опухолевые. Однако они, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы ИБН.
· Латентное, «дремлющее» состояние опухолевых клеток.Они делятся, образуя сравнительно небольшой клон бластомных клеток, не имеющих стромы. Трофика их обеспечивается за счет диффузии веществ, содержащихся в межклеточной жидкости. Как правило, при этом не наблюдается признаков инвазии клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.
Такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную, или «рак на месте» — cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации факторов системы ИБН), либо интенсификацией ее роста — приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию и другим (при снижении эффективности факторов системы ИБН).
· Прогрессирующее формирование новообразованияс нарастанием степени его атипизма. При этом выявляют как местные так и общие эффекты воздействия опухоли на организм.
Местные эффекты новообразования характеризуется развитием следующих феноменов.
à Сдавление и деструкция окружающих нормальных тканей,нарушение в них микрогемо- и лимфоциркуляции, развитие недостаточности органов в связи с инвазией в них опухолевых клеток.
à Образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, в т.ч. обладающих свойствами БАВ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызвать дисфункцию органов.
à Подавление активности местных факторов противоопухолевой защиты системы ИБН: фагоцитирующих клеток, лимфоцитов, лизоцима, ИФН и других, что способствует прогрессии опухолевого роста.
Паранеопластичекие синдромы
Паранеопластическими синдромами обозначают неспецифические проявления, наблюдающеся у пациентов с новообразованиями. Они являются следствием системного влияния опухолевого роста на организм.
К наиболее клинически значимым паранеопластическим синдромам относят кахексию и иммунопатологические состояния.
Кахексия
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительным похуданием.
Основные причины кахексии
· Избыточное образование макрофагами, моноцитами и другими клетками организма ФНО-a. Последний усиливает катаболизм липидов в организме, снижение массы тела, в связи с чем этот фактор ранее называли кахектином.
· Интенсивное поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма и пластических процессов, что существенно нарушает обмен веществ в организме в целом.
· Интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей.
· Снижение аппетита, что связывают с опухолевой интоксикацией организма и психической депрессией у онкологических пациентов.
· Болевой синдром (наблюдающийся при распаде опухоли, сдавлении ею окружающих тканей или прорастании в них).
· Кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозированных стенок сосудов при инфильтрации их опухолью.
· Нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния
У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.
Главными причинами иммуносупрессии при опухолевом росте считают:
Ú антигенную перегрузку ее различными белками, образующимися при распаде опухолей;
Ú иммунодепрессивное действие избытка глюкокортикоидов, что связывают с развитием длительного стрессорного состояния;
Ú повышение активности T-лимфоцитов-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом);
Ú дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
Описаны и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность, нередко развивающиеся при опухолевом росте.
Другие паранеопластические синдромы
· Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
· Эндокринопатии— результат нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормональноактивными опухолями так и непораженными бластомой эндокринными железами.
· Тромбогеморрагические синдромы.
· Анемии.
Подробное описание этих и других паранеопластических синдромов приводятся в соответствующих клинических руководствах.
Антибластомная резистентность организма (противоопухолевая устойчивость)
Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия — снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма.
Антибластомная резистентность — способность организма:
Ú препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном;
Ú обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию;
Ú обнаруживать и разрушать опухолевые клетки либо тормозить их рост.
Выделяют антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты (рис. 18-10).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-10» Ы
Рис. 18-10. Механизмы противоопухолевой защиты организма.
Антиканцерогенные механизмы противоопухолевой защиты
Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду проникновения канцерогенов в клетку, ее ядро, действие их на геном и инактивацию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.
Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенов:
Ú физико-химическая фиксация канцерогена (например, глюкуронизация, сульфатирование) и удаление его из организма (с мочой, экскрементами, слюной, желчью, потом);
Ú поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их инактивацией и разрушением;
Ú инактивация бластомогенных агентов как гаптенов при помощи АТ и T-лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминаций из организма;
Ú конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных рецепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные вещества;
Ú разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологических жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметилирования, глюкуронизации, сульфатирования;
Ú ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений ферментативными и неферментными факторами АОЗ.
Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов:
Ú инактивация вирусов антителами, образуемыми плазматическими клетками под влиянием антигенных вирусных белков. Ig взаимодействуют с вирусом и препятствуют его контакту с рецепторами мембран клеток. Это предотвращает проникновение нуклеиновой кислоты вируса в ядро клетки (трансфекцию) и ее опухолевую трансформацию;
Ú ингибирование вирусов ИФН (белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов);
Ú обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспецифическими цитолитическими клетками. Такой способностью обладают естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты.
Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы:
Ú улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липидов, других органических и неорганических веществ. Такими свойствами обладаютСОД, катализирующая реакцию взаимодействия радикалов O2 при участии H+ с образованием H2O2; и неферментные «гасители» радикалов, например токоферолы, соединения глутатиона;
Ú разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ (кислорода, липидов, белков). К эндогенным антиперекисным агентам относятся каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктаза.
Если антиканцерогенные механизмы оказались неэффективными, то причинные факторы активируют онкогены.
Антимутационные механизмы противоопухолевой защиты
Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров («антионкогенов») и систем репарации ДНК.
При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него фенотипические признаки. Это служит сигналом для включения антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты.
Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты
Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста.
Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы.
Неиммунные антицеллюлярные механизмы
Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как канцеролитические клетки, так и гуморальные факторы.
Эффективным канцеролизом обладают фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты.
К мощным гуморальным антибластомным факторам относят следующие.
· ФНО-a. Онколитический эффект ФНО-a обеспечивается благодаря его комплексному действию.
à Усиление образования активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находяимися в ткани новообразования.
à Включение программы апоптоза бластомных клеток.
à Активация процесса тромбообразования в микрососудах опухоли и развитие в связи с этим ишемии и некроза ее ткани.
à Активация секреции лейкоцитами цитокинов с высоким канцеролитическим эффектом (например, ИЛ и ИФН).
· Вещества со свойствами аллогенного торможения и деструкции генетически чужеродных клеток.К таким веществам относят специфические для каждого типа клеток метаболиты, а также некоторые цитокины. Воздействие их на единичные опухолевые клетки обусловливают нарушение метаболизма в них, функции и, в конце концов, гибель их.
· Факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток.
· a-Липопротеиды сыворотки крови и других биологических жидкостей.Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток и отсутствие его в культуре нормальных клеток. У пациентов с новообразованиями содержание a-ЛП в крови существенно снижено.
Указанные (а также некоторые другие) неспецифические антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты имеют важное значение. Однако они недостаточно эффективны. Многие опухолевые клетки способны ускользать от их действия. В связи с этим важное значение в системе противоопухолевой защиты принадлежат специфическим — иммунным факторам.
Иммунные антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты
Эти механизмы реализуются с участием клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. К числу наиболее эффективных иммунных антицеллюлярных механизмов антибластомной резистентности относят:
· Цитотоксические T-лимфоциты, стимулированные опухолевыми АГ. Они оказывают цитолитический эффект двояко: при непосредственном контакте с опухолевой клеткой и опосредованно (дистантно) путем выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов.
· Специфические Ig, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых антигенов. Цитотоксическое действие противоопухолевых Ig эффективно в основном в отношениb отдельных бластомных клеток (например, лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами АТ. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig.
Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны. Причинами этого могут быть канцерогенные агенты, которые, вызывая опухоли, одновременно подавляют и активность факторов антибластомной защиты; и развитие патологической толерантности к новообразованию. Последнее может быть обусловлено:
Ú потенцированием состояния иммунодепрессии;
Ú экранированием антигенных детерминант бластомы неэффективными антителами и/или фибрином;
Ú блокадой рецепторов киллерных клеток свободными (отделившимися от опухолей) антигенными структурами;
Ú недоступностью опухолевых антигенных детерминант в больших узлах новообразования для контакта с противоопухолевыми антителами и/или специфическими T-киллерами;
Ú распознавание антигенов опухолей клетками иммунной системы как «своих», в связи с чем такие бластомные клетки не подвергаются уничтожению; примером этому могут служить обнаруживаемые в некоторых опухолях эмбриональные белки, к которым имеется физиологическая толерантность;
Ú изменением клетками новообразования своего антигенного профиля в результате высокой степени опухолевой прогрессии, обусловленной постоянно происходящими мутациями генов клеток бластомы.
Стратегия профилактики и терапии опухолей
профилактика возникновения опухолей
Цель профилактики новообразований:
Ú предупредить действие на геном клеток канцерогенов;
Ú значительно снизить эффект бластомогенного действия канцерогенов и предотвратить тем самым возникновение опухолевой клетки.
Для достижения этой цели проводят ряд мероприятий, направленных на:
Ú снижение содержания или устранениев окружающей человека среде канцерогенных агентов. Этого достигают с помощью различных методов, например, совершенствования технологических промышленных, сельскохозяйственных и бытовых процессов, сопровождающихся образованием канцерогенных агентов или применением веществ, потенциально способных вызвать опухоли. Для этого же предпринимают меры по удалению, изоляции, инактивации и разрушению канцерогенных агентов, способных вызвать новообразования, в воздухе, воде, продуктах питания, косметических средствах;
Ú индивидуальную защиту организма от воздействия канцерогенов,особенно на производстве (например, с помощью специальной одежды, респираторов, дистанционных манипуляторов и др);
Ú повышение общей и антибластомной устойчивости организма. В значительной степени этого достигают путем реализации здорового образа жизни, подразумевающего отказ от курения и злоупотребления алкоголем, систематизированные занятия физической культурой и спортом, упорядоченное питание. Указанные и многие другие меры способствуют поддержанию высокой активности специфических и неспецифических факторов системы ИБН;
Ú своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию предопухолевых состояний. К ним относят очаги избыточной клеточной пролиферации; гипертрофии и гиперплазии тканей при эндокринопатиях (например, в молочных железах, матке, предстательной железе), полипы. Названные и другие изменения могут быть выявлены при систематизированных и тщательно проводимых профилактических осмотрах и исследованиях, особенно у пожилых людей, а также у пациентов, страдающих нарушением функций эндокринных желез, иммунопатологическими расстройствами, имеющих профессиональные вредности и у других подобных групп населения.
Лечение пациентов с новообразованиями
Стратегическая цель лечения онкологических больных — полное устранение опухолевого роста. К сожалению, эта цель не всегда достижима.
Современная терапия пациентов с опухолями включает комплекс мероприятий, имеющих следующие особенности.
· Дифференцированность лечения. Оно может быть радикальным и паллиативным.
à Радикальное лечениенаправлено на ликвидацию опухоли и полное выздоровление либо длительную ремиссию пациента.
à Паллиативное лечениепроводят при невозможности радикального (например, на поздних стадиях развития опухоли).
· Комплексность терапии пациентов. Врачебные мероприятия включают хирургические, лучевые, химиотерапевтические методы, использование иммуномодуляторов, иммуностимуляторов, селективных противоопухолевых цитолитических средств.
· Индивидуализацию лечения онкологических больных. Его планируют с учетом специфики этиологии и патогенеза опухолевого процесса у конкретного пациента. Выбор метода лечения зависит от вида опухоли, стадии ее развития, ее гистологического строения, наличия метастазов, сопутствующих заболеваний, возраста и пола пациента и мн. др.
Глава 19
· Патофизиология наркоманий, токсикоманий, отравлений
Наркомании и токсикомании развиватся под влиянием психоактивных веществ — средств, изменяющих психику человека. К психоактивным относят вещества, способные уже при однократном приеме повлиять на психофизическое состояние, а при систематическом приеме — вызвать психическую и физическую зависимость.
К группе психоактивных веществ отнесены: психотропные средства, наркотики и токсикоманические вещества. Употребление этих средств помимо фармакологического (медицинского), имеет также социальный и юридический аспекты: их немедицинское и несанкционированное использование социально опасно и юридически наказуемо.
Психотропные средства имеют высокое сродство к нервной ткани. Они влияют на психику человека и применяются с целью лечения психических заболеваний.
К психотропным средствам относят:
Ú антидепрессанты;
Ú нейролептики;
Ú психостимуляторы;
Ú седативные средства;
Ú транквилизаторы.
Некоторые из веществ указанных выше групп вызывают пристрастие, психическую и физическую зависимость от них.
Наркотики или наркотические средства (от греч. narkotikos приводящий в оцепенение) представляют собой природные и синтетические вещества, способные вызвать развитие наркомании.
Наркотики обладают рядом общих свойств. Они способны:
Ú специфически действовать на нервную систему, оказывая эйфорическое, галлюциногенное, стимулирующее, умиротворяющее и подобные состояния;
Ú вызывать поведение, имеющеереальные или потенциально опасные социальные последствия (например, правонарушения, насилие над другими людьми и др.).
Компетентными (в т.ч. медицинскими) органами наркотические средства внесены в перечень веществ, запрещенных к применению с немедицинскими целями.
Токсикоманические вещества — химические соединения, оказывающие специфическое влияние на нервную систему, но не относящиеся к наркотикам.
НАРКОМАНИИ И ТОКСИКОМАНИИ
Дефиниции
Наркомании и токсикомании — типовые формы психосоматической патологии. Они проявляются стойким патологическим влечением к повторному приему соответствующего психоактивного вещества, как правило, в возрастающих дозах.