Избыток инсулина и/или его эффектов (гиперинсулинизм) и гипогликемия
Причины гипогликемии при гиперинсулинизме:
активация утилизации глюкозы клетками организма;
торможение глюконеогенеза;
подавление гликогенолиза.
Указанные эффекты наблюдаются при инсулиномах или передозировке инсулина.
Углеводное голодание и гипогликемия
Углеводное голодание наблюдается в результате длительного общего голодания, в т.ч. — углеводного. Дефицит в пище только углеводов не приводит к гипогликемии в связи с активацией глюконеогенеза (образование углеводов из неуглеводных веществ).
Длительная значительная гиперфункция организма при физической работе и гипогликемия
Гипогликемия развивается при длительной и значительной физической работе в результате истощения запасов гликогена, депонированного в печени и скелетных мышцах.
Клинические проявления гипогликемиИ
Возможные последствия гипогликемии (рис. 9-3): гипогликемическая реакция, синдром и кома.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-3» Ы
Рис. 9-3. Возможные последствия гипогликемии.
Гипогликемическая реакция
Гипогликемическая реакция — острое временное снижение ГПК до нижней границы нормы (как правило, до 80–70 мг%, или 4,0–3,6 ммоль/л).
Наиболее частые причины гипогликемических реакций это острая избыточная, но преходящая секреция инсулина через 2–3 сут после начала голодания, либоострая чрезмерная, но обратимая, секреция инсулина через несколько часов после нагрузки глюкозой (с диагностической или лечебной целью, при переедании сладкого, особенно у лиц пожилого и старческого возраста).
Проявляются гипогликемические реакции низким содержанием ГПК, легким чувством голода, мышечной дрожью, тахикардией. Указанные симптомы выражены слабо, реже отсутствуют и выявляются при дополнительной физической нагрузке или стрессе.
Гипогликемический синдром
Гипогликемический синдром — это стойкое снижение ГПК ниже нормы (до 60–50 мг%, или 3,3–2,5 ммоль/л), сочетающееся с расстройством жизнедеятельности организма.
Проявления гипогликемического синдрома приведены на рисунке 9-4. Они могут быть как адренергическими (обусловленными избыточной секрецией катехоламинов), так и нейрогенными (вследствие расстройств функций ЦНС).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-4» Ы
Рис. 9-4. Проявления гипогликемического синдрома.
Гипогликемическая кома
Гипогликемическая кома — это состояние, характеризующееся падением ГПК ниже нормы (как правило, менее 40–30 мг%, или 2,0–1,5 ммоль/л), потерей сознания, значительными расстройствами жизнедеятельности организма.
Ключевым механизмом развития гипогликемической комы считают нарушение энергетического обеспечения нейронов, а также клеток других органов вследствие:
недостатка глюкозы;
дефицита короткоцепочечных метаболитов свободных жирных кислот — ацетоуксусной и -гидрооксимасляной, которые эффективно окисляются в нейронах. Они могут обеспечить нейроны энергией даже в условиях гипогликемии. Однако кетонемия развивается лишь через несколько часов и при острой гипогликемии не может быть механизмом предотвращения энергодефицита в нейронах;
нарушения транспорта АТФ и расстройств использования энергии АТФ эффекторными структурами;
повреждения мембран и ферментов нейронов и других клеток организма;
дисбаланса ионов и воды в клетках: потеря ими K+, накопление H+, Na+, Ca2+, воды;
нарушения электрогенеза в связи с указанными выше расстройствами.
Принципы терапии гипогликемиЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
Этиотропный принцип устранения гипогликемии
Этиотропная терапия гипогликемии направлена на лечение ее и основного заболевания. Пациенту вводят глюкозу внутривенно (для устранения острой гипогликемии одномоментно 25–50 г в виде 50% раствора; в последующем инфузию глюкозы производят в меньшей концентрации и продолжают до восстановления у пострадавшего сознания), а также с пищей и напитками. Это необходимо в связи с тем, что при внутривенном вливании глюкозы не восстанавливается депо гликогена в печени (!). Одновременно проводят лечение основного заболевания, вызвавшего гипогликемию (болезней печени, почек, ЖКТ, желез внутренней секреции и др.).
Патогенетический принцип устранения гипогликемии
Патогенетический принцип терапии гипогликемических состояний ориентирован на блокирование главных патогенетических звеньев гипогликемической комы или гипогликемического синдрома (расстройств энергообеспечения, повреждения мембран и ферментов, нарушений электрогенеза, дисбаланса ионов, КОС, жидкости и других) и ликвидацию расстройств функций органов, вызванных гипогликемией и ее последствиями.
Устранение острой гипогликемии, как правило, приводит к быстрой блокаде ее патогенеза. Однако хронические гипогликемии требуют целенаправленного индивидуализированного патогенетического лечения.
Симптоматическое лечение при гипогликемии
Симптоматическая терапия при гипогликемии направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента (например, сильной головной боли, страха смерти, резких колебаний АД, тахикардии и др.).
Гликогенозы
Гликогенозы—типовая форма патологии углеводного обмена наследственного или врожденного генеза, характеризующаяся накоплением избытка гликогена в клетках, что приводит к нарушению жизнедеятельности организма.
Причиной гликогенозов являются мутации генов, кодирующих синтез ферментов расщепления (реже — образования) гликогена. Это приводит к прекращению синтеза или снижению активности ферментов гликогенолиза, реже — синтеза гликогена (например, гликогеноз типа IV). Большая часть гликогенозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Упрощенная классификация гликогенозов (по Кори) приведена на рисунке 9-5. Современное состояние вопроса (включая классификацию и проявления) см. в статье «Гликогенозы» в приложении «Справочник терминов».
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-5» Ы
Рис. 9-5. Дефекты ферментов и основные типы гликогенозов.
Гексоземии
Гексоземии — состояния, характеризующиеся увеличением содержания в крови гексоз выше нормы (более 6,4 ммоль/л, или 1,15 г/л).
Наибольшую клиническую значимость имеет галактоземия и фруктоземия.
Галактоземия
Наиболее часто галактоземия, или галактозный диабет наследственного или врожденного генеза наблюдается у детей через несколько суток или недель после рождения (подробнее см. в статье «Галактоземия» в приложении «Справочник терминов»).
Фруктоземия
Фруктоземия (в т.ч. врожденная непереносимость фруктозы вследствие недостаточности альдолазы В) приводит к накоплению в клетках фруктозо-1-фосфата, фруктозурии, недостаточности функций печени и почек (подробнее см. в статье «Фруктоземия» в приложении «Справочник терминов»).
Гипергликемии
Гипергликемии — состояния, характеризующиеся увеличением ГПК выше нормы (более 120 мг%, или 6,05 ммоль/л натощак).
Причины гипергликемии
Основные причины гипергликемии — этоэндокринопатии, неврологические и психогенные расстройства, переедание, патология печени.
Эндокринопатии как причина гипергликемии
Эндокринопатии — наиболее частая причина гипергликемии. Они являются следствием избытка эффектов гипергликемизирующих факторов и/или дефицита эффектов инсулина.
К гипергликемизирующим гормонам относят глюкокортикоиды, глюкагон, йодсодержащие гормоны щитовидной железы, СТГ, катехоламины. Избыток их эффектов и вызывает гипергликемию. Однако механизмы развития гиперликемии различны.
Избыток глюкагона (например, в результате гиперплазии -клеток островков Лангерханса) стимулирует глюконеогенез (из аминокислот в гепатоцитах) и гликогенолиз, что приводит к гипергликемии.
Повышенное содержание в организме глюкокортикоидов (например, при гипертрофии или опухолях коры надпочечников — кортикостеромах, болезни Иценко–Кушинга) активирует глюконеогенез и ингибируют активность гексокиназы.
Гиперкатехоламинемия(например, при феохромоцитоме — гормонально активной опухоли мозгового вещества надпочечников) приводит к гипергликемии в результате активации гликогенолиза.
Гипертиреоидные состояния (например, при диффузном или узловом гормонально активном зобе) вызывают гипергликемию за счет:
усиления гликогенолиза;
торможения гликогенеза из глюкозы и МК;
стимуляции глюконеогенеза;
активации всасывания глюкозы в кишечнике.
Избыток СТГ (например, при гормонально активной аденоме или опухолях аденогипофиза) приводит к гипергликемии в результате активации гликогенолиза и торможения утилизации глюкозы в ряде тканей.
Гипергликемия может развиваться также вследствие гиперсенситизации и/или увеличения числа рецепторов к указанным выше гормонам у клеток-мишеней.
Недостаток инсулина и/или его эффектов (гипоинсулинизм) обусловливает гипергликемию при СД в результате снижения утилизации глюкозы клетками, активации глюконеогенеза и усиления гликогенолиза.
Неврологические и психогенные расстройства как причина гипергликемии
Нейро- и психогенные расстройства (например, состояния психического возбуждения, стресс-реакции, каузалгии) характеризуются активацией симпатикоадреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем. Гормоны этих систем (катехоламины, глюкокортикоиды, T4 и T3) вызывают ряд эффектов (активацию гликогенолиза, торможение гликогенеза, стимуляцию глюконеогенеза), приводящих к гипергликемии (механизмы см. выше).
Переедание как причина гипергликемии
Переедание (в т.ч. длительное избыточное потребление сладостей и легкоусваивающихся углеводов с пищей) — одна из причин гипергликемии. Глюкоза быстро всасывается в кишечнике. ГПК повышается и превышает возможность гепатоцитов включать ее в процесс гликогенеза. Кроме того, избыток углеводсодержащей пищи в кишечнике стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах, потенцируя гипергликемию.
Патология печени как причина гипергликемии
При печеночной недостаточности может развиваться преходящая гипергликемия в связи с тем, что гепатоциты не способны трансформировать глюкозу в гликоген. Обычно это наблюдается после приема пищи.
Клинические проявления гипергликемии
Гипергликемиия проявляется гипергликемическим синдромом и/или гипергликемической комой (рис. 9-6).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-6» Ы
Рис. 9-6. Возможные последствия гипергликемии.
Гипергликемический синдром
Гипергликемический синдром — состояние характеризующееся значительным и относительно длительным увеличением ГПК выше нормы (до 190–210 мг%, т.е. 10,5–11,5 ммоль/л и более), сочетающееся с расстройством жизнедеятельности организма.
К типичным проявлениямгипергликемического синдрома относят следующие.
Глюкозурия, развивающаяся в результате гипергликемии.
Полиурия: повышенное мочеобразование и мочевыделение, являющаяся следствием: повышения осмоляльности мочи; увеличения в связи с этим клубочковой фильтрации; снижения канальцевой реабсорбции воды.
Полидипсия: повышенное потребление жидкости. Вызывается усиленной жаждой вследствие значительной потери организмом жидкости.
Гипогидратация организма: уменьшение содержания жидкости в организме, возникающее в результате полиурии.
Артериальная гипотензия. Она обусловлена: гиповолемией (снижением ОЦК вследствие гипогидратации организма) и уменьшением сердечного выброса крови в связи с гиповолемией.
Гипергликемическая кома
Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома рассмотрена в разделе «Сахарный диабет».
Принципы устранения гипергликемии
Основным эффективным принципом устранения гипергликемии является этиотропный. Он направлен на ликвидацию причины гипергликемии (эндокринопатий, характеризующихся избытком в организме гипергликемизирующих гормонов или дефицитом эффектов инсулина; нейро- и психогенных расстройств; патологии печени, почек и др.). Достижение этого и, как следствие — нормализация ГПК, обычно приводят к устранению других проявлений гипергликемии.
Сахарный диабет
Сахарный диабет (СД): одно из наиболее тяжелых заболеваний, чреватых тяжелыми осложнениями, инвалидизацией и смертью.
Зарегистрированная заболеваемость СД колеблется в разных странах от 1 до 3% (в России около 2%), а у лиц с ожирением разной степени достигает 15-25%.
Ожирение, СД, артериальная гипертензия, дислипидемии, ИБС — компоненты «метаболического синдрома». По данным экспертов ВОЗ, СД увеличивает общую смертность пациентов в 2–3 раза (!). Примерно в 3 раза чаще у них выявляется сердечно-сосудистая патология и случаи инсульта, в 10 раз — слепота, в 20 раз — гангрена конечностей. СД — одна из причин поражений почек, ведущих к смерти пациентов. СД уменьшает продолжительность жизни в среднем на 7% от ее общего среднего показателя.
| Сахарный диабет: |
| заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ и расстройством жизнедеятельности организма; |
| развивается в результате гипоинсулинизма (т.е.абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности). |
Виды сахарного диабета
Комитет экспертов ВОЗ по СД разработал подходы к дифференцировке разновидностей СД, которые постоянно дополняются и уточняются.
По происхождению выделяют первичный и вторичный СД.
Первичные формы сахарного диабета
Первичный СД характеризуется отсутствием у пациента каких-либо определенных заболеваний, приводящих вторично к развитию диабета. Выделяют 2 разновидности первичного СД (таблица 9-1): инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД).
Ы Верстка. К таблице 9‑1 имеется подтабличное примечание, кое прошу от таблицы не отрывать. Ы
Таблица 9-1. Отличия инсулинзависимого (ИЗСД) и инсулиннезависимого (ИНСД) сахарного диабета
| Инсулинзависимый сахарный диабет | Инсулиннезависимый сахарный диабет | |
| Причины | ||
| Деструкция островковой ткани поджелудочной железы разного генеза. АТ и сенсибилизированные лимфоциты, разрушающие -клетки островков Лангерханса. Острый или хронический панкреатит. Удаление поджелудочной железы. | Уменьшение числа рецепторов к инсулину в инсулинозависимых тканях. Разрушение или блокада инсулиновых рецепторов АТ. Пострецепторный блок эффекта инсулина. Повышение зависимости -клеток от стимуляторов продукции инсулина. | |
| Дефицит инсулина* | ||
| Абсолютный (от весьма низкого уровня до отсутствия в плазме крови) | Относительный (от нормального до повышенного, но недостаточный для обеспечения жизнедеятельности организма) | |
| Антитела к -клеткам | ||
| В 60–85% случаев в начале заболевания | Менее чем в 5% случаев | |
| Антипанкреатические клеточно-опосредованные иммунные реакции | ||
| В 30–50% случаев (в начале заболевания) | Менее чем в 5% случаев | |
| Конкордантность у монозиготных близнецов | ||
| Примерно 50% | 90–100% | |
| Заболеваемость | ||
| 0,2–0,5% (оба пола одинаково) | 2–4% (женщины заболевают чаще) | |
| Возраст к началу заболевания | ||
| Чаще до 20 лет | Чаще старше 30 лет | |
| Масса тела к началу заболевания | ||
| Чаще снижена или в пределах нормы | Чаще избыточна (более чем у 80% пациентов) | |
| Течение | ||
| Нестабильное, склонное к кетоацидозу и кетоацидотической коме | Относительно стабильное, кетоацидоз редок, чаще на фоне стресса | |
| Лечение | ||
| Диета + инсулин | Либо диета, либо диета с гипогликемизирующими ЛС; реже инсулин (1/3 больных) | |
| Микроангиопатии | ||
| Через 5–10 лет от начала заболевания | Через 2–5 лет после начала заболевания, часто вместе с макроангиопатией | |
| АГ HLA | ||
| HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ | Не отличаются от обычной популяции | |
| Наследственная предрасположенность | ||
| Незначительная частота у родственников первой степени родства (< 10%) | Высокое «семейное распространение», частота у родственников первой степени родства > 20% |
Ы вертска! подтабличное примечание Ы
* Понятия «абсолютный» и «относительный» применительно к термину «дефицит инсулина» необходимо рассматривать не в контексте «содержание инсулина» (например, в таких-то единицах), а в контексте «недостаточность эффектов инсулина» (с акцентом на слово «эффект») для поддержания параметров углеводного и других видов метаболизма.
Понятие «ИЗСД» подразумевает:
абсолютный дефицит инсулина у пациента;
необходимость постоянного введения экзогенного инсулина;
реальную угрозу развития кетоацидоза.
Пациентам с ИЗСД назначают такую дозу инсулина, которая необходима для поддержания оптимального содержания ГПК. Отмена или дефицит инсулина вызывает у них развитие кетоацидоза и угрозу коматозного состояния.
Понятие «ИНСД» означает формы диабета, обусловленные именно абсолютной недостаточностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном его содержании в крови. При этом характерно следующее:
функция -клеток поджелудочной железы частично или полностью сохранена;
пациенты, как правило, не нуждается в обязательном введении инсулина;
расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно медленно.
ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.
Вторичные формы сахарного диабета
Вторичные формы СД являются следствием либо какой-то болезни или патологического состояния, вторично повреждающих поджелудочную железу, либо прямого воздействия на нее физических или химических факторов. К таким болезням, патологическим состояниям и воздействиям относят:
заболевания, поражающие ткань поджелудочной железы (например, панкреатит);
другие болезни эндокринной системы (например, семейный полиэндокринный аденоматоз);
действие на поджелудочную железу химических или физических агентов.
Представление о сахарном диабете I и II типов
Ранее нередко использовали понятия о СД I и II типа. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно. В настоящее время такой подход считают не совсем корректным. Это объясняется тем, что, например, больные с ИНСД также могут приобрести зависимость от инсулина. При его недостатке у них развивается кетоацидоз, чреватый коматозным состоянием (например, это наблюдается у многих пациентов без ожирения, имеющих в крови АТ к -клеткам островков Лангерханса).
Термин «Тип I СД»применяли для обозначения тех его вариантов, основным патогенетическим звеном которых был иммуноагрессивный механизм. Диабет I типа выявляют у 10–15% пациентов, страдающих СД.
Термин «Тип II СД» рекомендовали использовать для той формы СД, патогенез которой в качестве причины (!) не включал иммуноагрессивный механизм. СД II типа диагностировали более чем у 85% пациентов с СД.
СД развивается в результате либо:
дефицита инсулина (т.е. в результате абсолютного гипоинсулинизма или абсолютной инсулиновой недостаточности);
недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови.
Этиология сахарного диабета
СД развивается вследствие либо дефицита инсулина (ИЗСД), либо недостаточности его эффектов (ИНСД).
Причины сахарного диабета
Абсолютный дефицит инсулина (абсолютная инсулиновая недостаточность).Она возникает под влиянием факторов биологической, химической, физической природы, а также при воспалении поджелудочной железы
Биологические факторы
Генетические дефекты -клеток островков Лангерханса. Есть выраженная зависимость частоты развития гипоинсулинизма у пациентов с ИЗСД от экспрессии определенных антигенов HLA. К ним относят гликопротеины, кодируемые аллелями HLA‑DR3, HLA‑DR4, HLA‑DQ, B1. Генетические дефекты обусловливают включение иммунных аутоагрессивных механизмов повреждения поджелудочной железы (благодаря появлению чужеродных для иммунной системы аутоантигенов) и низкий уровень синтеза инсулина (например, при репрессии генов, кодирующих ферменты синтеза инсулина).
Иммунные факторы. Ig, цитотоксические T-лимфоциты, а также продуцируемые ими цитокины способны повреждать -клетки и инициировать реакции иммунной аутоагрессии.
У пациентов с инсулиновой недостаточностью обнаруживают несколько типов специфических АТ к: цитоплазматическим АГ — IСА (от англ. islet cell autoantibody — аутоантитела к белкам островковых клеток); к белку с молекулярной массой 64 кД, обнаруживаемому в цитоплазматической мембране -клеток. Эти АТ часто выявляют до появления других признаков диабета. В связи с этим их относят к числу инициаторов реакции иммунной анти--клеточной аутоагрессии; а также к молекулам самого инсулина.
Вирусы, тропные к -клеткам: Коксаки В4, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи и другие. Например, при внутриутробной краснухе СД развивается примерно у 20% новорожденных. Указанные вирусы обусловливают прямое цитолитическое действие в отношение -клеток, инициирование иммунных процессов в адрес -клеток и развитие воспаления в участках расположения -клеток островков Лангерханса — инсулитов.
Эндогенные токсические вещества, повреждающие -клетки. Наиболее «агрессивным» из них является аллоксан. Он образуется в избытке в результате нарушения пиримидинового обмена и блокирует образование инсулина. Последнее связано с малым содержанием SH-групп (необходимых для инактивации аллоксана) в -клетках.
Химические факторы
Доказано, что аллоксан, высокие дозы этанола, цитостатики и другие ЛС (например, противоопухолевый препарат стрептозоцин) обладают высокой способностью вызывать СД.
Физические факторы
Известно, что воздействие проникающей радиации (инициирующей избыточную активацию липопероксидных процессов), механическая травма поджелудочной железы, сдавление ее опухолью нередко приводят к СД в связи с гибелью -клеток.
Воспалительные процессы
Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД являются причиной инсулиновой недостаточности.
Недостаточность эффектов инсулина (относительная инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейро- или психогенных природы, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках-мишенях (рис. 9-7).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-7» Ы
Рис. 9-7. Причины относительного гипоинсулинизма.
Наиболее клинически значимые причины относительного гипоинсулинизма таковы.
Нейро- и/или психогенные факторы. Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это обусловливает значительное и стойкое увеличение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: адреналина, норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и, следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина; а также повторное развитие затяжных стресс-реакций. Они обусловливают активацию симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови «контринсулярных» гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.
Контринсулярные агенты. К значимым контринсулярным агентам относят следующие факторы.
Чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина.
Ig к эндогенному инсулину.
Повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, СТГ, Т3, Т4; (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желез или при длительном стрессе).
Повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.
Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.
Такой эффект обеспечивают:
Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина.
Ig, разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток-мишеней.
Дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток-мишеней к гормону.
Гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне поврежденных или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения).
Свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности).
Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях. В наибольшей мере это агенты, которые повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; а также денатурируют и/или разрушают клеточные ферменты. Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca2+ и Mg2+, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.
Факторы риска сахарного диабета
Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют следующие:
избыточная масса тела. Ожирение выявляют более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей-мишеней инсулина;
стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина -клетками, приводя к их «истощению» и повреждению;
артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе;
наследственная или врожденная предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1;
женский пол;
повторные стресс-реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.
Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.
Патогенез сахарного диабета
Основа патогенеза сахарного диабета — либо абсолютный дефицит инсулина (при котором развививается ИЗСД) либо недостаточность эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).
Патогенез СД в результате абсолютного дефицита инсулина (абсолютной инсулиновой недостаточности)
Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рисунке 9-8.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-8» Ы
Рис. 9-8. Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности.
В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее ключевое звено: иммунный аутоагрессивный процесс(рис. 9-9). Этот процесс прогрессирующего повреждения инсулярной части поджелудочной железы длится обычно несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией -клеток.
Симптомы СД, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% -клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.
У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса -клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-9» Ы
Рис. 9-9. Основные звенья иммунного аутоагрессивного патогенеза сахарного диабета.
К числу главных звеньев механизма развития иммунного аутоагрессивного варианта СД относят следующие (см. рис. 9-9):
внедрение в организмгенетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного АГ. Наиболее часто это вирусы, реже — другие микроорганизмы;
поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с АГ HLA (презентация) хелперным T-лимфоцитам;
образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного АГ;
действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный АГ(с его разрушением и элиминацией из организма при участии фагоцитов), а также на антигенные структуры-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным АГ. Допускают, что таким эндогенным АГ, подобным чужеродному, может быть белок с молекулярной массой 64 кД. Клетки, содержащие такой АГ, подвергаются атаке со стороны системы ИБН организма, воспринимающей его за чужеродный. Этот феномен обозначают как «перекрестная иммунная реакция». В ходе этой реакции -клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными;
поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных АГ, так и вновь образовавшихся аутоантигенов -клеток моноцитами/макрофагами. Процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность поврежденных -клеток АГ HLA I и II классов. Указанные АГ стимулируют хелперные T-лимфоциты и как следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. В связи с этим иммунная аутоагрессия против собственных -клеток нарастает. Нарастает и масштаб повреждения островкового аппарата;
миграция в регионы поврежденных и разрушенных -клеток поджелудочной железы фагоцитов. Они разрушают -клетки с участием ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ, цитокинов (например, ФНО-, ИЛ1);
высвобождение из разрушеннных -клеток «чужих» для иммунной системы белков(в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина;
поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков-клеток, их процессинг и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа -клеток. При уменьшении их массы до 75–80% от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД.
Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к -клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели -клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так, уровень АТ к АГ -клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.
Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной химическими факторами, представлен на рисунке 9-10.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-10» Ы
Рис. 9-10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических панкреотропных агентов.
Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной физическими факторами, приведен на рисунке 9-11.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-11» Ы
Рис. 9-11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.
Патогенез СД в результате недостаточности эффектов инсулина (относительной инсулиновой недостаточности)
Развитие СД вследствие недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе в -клетках и инкреции в кровь (этот вариант СД обозначают как ИНСД).
Причины относительной инсулиновой недостаточности таковы.
Контринсулярные факторы.
Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.
Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).
Антитела к инсулину как к белку.
Вещества, связывающие молекулы инсулина и, тем самым, блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относят плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов) и -липопротеины. Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами. Синтез -ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. -ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.
Устранение или снижение эффектов инсулина в тканях-мишенях. Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани-мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относят катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны. Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина -клетками. Однако этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведет к повреждению -клеток.
Повышенная инсулинорезистентность клеток. Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток-мишеней. Описаны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.
Рецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.
«Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов антителами к ним. Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора.
Гипосенситизацию клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего чи