Занятие 10. токсичные химические вещества
ЗАНЯТИЕ 10. ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (часть 2)
ТОКСИНЫ, ИМЕЮЩИЕ ВОЕННОЕ ЗНАЧЕНИЕ.
К ним относят вещества, блокирующие высвобождения ГАМК из нервных окончаний
Тетанотоксинпродуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Это белок, неустойчив при нагревании. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2 - 0,3 мг.
После действия токсина скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры.
Судорожную активность тетанотоксина связывают с действием на пресинаптические ГАМК-ергические структуры. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами.
Ботулотоксин- белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Эти бактерии развиваются в белковой среде в анаэробных условиях и порой являются причиной массовых пищевых отравлений, при использовании испорченных консервов, копченостей, грибов и т.д. (ботулизм). Ботулотоксин - табельное отравляющее вещество армии США. Смертельная доза токсина для человека составляет около 5 нг/кг массы.
Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля и через органы дыхания.
Клиника ботулизма развивается спустя несколько часов после действия яда (до 36). Первые симптомы интоксикации - сочетание вегетативных реакций (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаков общего недомогания (головная боль, головокружение, боли в конечностях). Позже нарушается функция слюнных и потовых желез, аккомодация органа зрения, расширяются зрачки. Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц. Ранним признаком отравления является диплопия. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи (введение антиботулинической сыворотки, перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких и т.д.) может достигать 90%.
Ботулотоксин избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. Действие вещества продолжительно, до нескольких недель.
Блокаторы ионных каналов
В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к "чистым" нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мышечных, железистых. Тем не менее, внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают действие кураре, традиционно относимого к группе нейротоксикантов. Представителями этой группы веществ являются сакситоксин и тетродотоксин.
Сакситоксин
В 1957 году удалось выделить и изучить свойства так называемого "паралитического яда моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин.
Смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг. Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой.
Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов. Вещество образует обратимый комплекс с белками натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.
Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких.
Тетродотоксин
Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae - четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда.
Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10 - 45 минут появляется тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей - ранние признаки развивающегося паралича. Позже развивается бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 - 24 часов от начала интоксикации. Если больной выживает в течение последующих суток, наступает практически полная нормализация состояния, как правило, без отдаленных последствий. Специфических противоядий нет. Рекомендуется перевод пострадавшего на искусственное дыхание.
Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, по мнению одних исследователей остановка дыхания является следствием действия токсина на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения нервного импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Показано, что гипотензивное действие тетродотоксина может быть обусловлено прогрессивным параличом мышц кровеносных сосудов и нарушением распространения нервного импульса по вазомоторным нервам. Многие явления (атаксия, головокружение, нарушение речи) могут быть связаны с действием вещества на нейроны ЦНС.
Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Вещество действует только с внешней стороны клетки, полностью блокируя проникновение ионов Na+ внутрь клетки, что совершенно необходимо для формирования потенциала действия.
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Таллий
Таллий принадлежит к группе алюминия. Это кристаллический, бело-голубой металл. На воздухе окисляется, покрываясь пленкой коричневато-черного оксида. Таллий высокоактивный элемент. Известно, по крайней мере, 18 природных соединений таллия. Наиболее распространенное соединение — сульфат таллия.
Таллий — сильный токсикант, поражающий центральную и периферическую нервную систему, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу и ее придатки. Он опасен при остром и хроническом воздействии.
Основные области потребления таллия — это производство электроники, фотоэлектрических элементов, ламп, сцинтилляционных счетчиков. Таллий также применяют для изготовления оптических линз, красителей, как катализатор в химическом синтезе, в производстве искусственных ювелирных изделий.
Острые отравления таллием, как правило, являются следствием случайного или преднамеренного приема больших доз солей металла per os. Возможны также ингаляционные поражения металлической пылью или парами металла, а также отравления при попадании его на кожу.
Всасывание вещества осуществляется всеми возможными путями: через кожу, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей — быстро (в течение 1 ч) и практически полностью. Соединения таллия в руках неопытного человека представляют большую опасность как для него самого, так и для окружающих.
После проникновения в кровь элемент быстро распространяется в организме. Наибольшее количество концентрируется в почках. Высокое содержание определяется также в слюнных железах, сердечной мышце, печени.
Основные пути выделения — через почки и желудочно-кишечный тракт. Слюнными железами таллия выделяется в 15 раз больше, чем почками. Однако выделившееся со слюной вещество опять поступает в кишечник, где вновь всасывается. Период полувыведения из организма человека — около 30 сут.
При однократном приеме даже высоких доз токсиканта клиническая картина отравлении развивается после продолжительного скрытого периода (до 12—14 ч и более). При пероральной интоксикации первыми симптомами являются тошнота, рвота, общая слабость, бессонница, усиленное слюноотделение. Затем, в течение последующих 2-14 дней появляются боли в животе, запоры, ощущение тяжести в желудке. Другие клинические проявления интоксикации таллием развиваются также медленно, в течение нескольких недель. Одним из признаков отравления таллием является симптом в виде черного веретенообразного утолщения длиной 1 мм в прикорневой части растущего волоса. Поражения кожи проявляются эритемой, ангидрозом, симптомами себореи, потерей волосяного покрова, шелушением кожных покровов, нарушением нормального роста ногтей.
Неврологические симптомы характеризуются невритами, преимущественно нижних конечностей. Появляются характерные сенсорные нарушения в виде парестезии, онемения конечностей, болезненности по ходу нервных стволов. Через 1—3 нед. развиваются атаксия, тремор конечностей, болезненность по ходу нервов усиливается. Мышечные рефлексы сохраняются обычно достаточно долго. Поражение блуждающего нерва сопровождается тахикардией, умеренной гипертензией, парезом кишечника. Психические расстройства проявляются депрессией и психозом. Выздоровление происходит медленно и растягивается на месяцы.
При тяжелых смертельных интоксикациях после скрытого периода появляются рвота, кровавый понос, беспокойство, чувство тревоги, делирий, галлюцинации, судороги, кома. Смерть развивается в течение нескольких суток в результате угнетения сердечной деятельности, шока, нарушения функций почек.
Механизм токсического действия.
В основе токсического действия таллия лежит его способность повреждать клеточные структуры, в которых он накапливается (цитотоксичность), нарушая при этом свойства биомолекул. Основными молекулами-мишенями являются структурные белки, каталитические центры ферментов, транспортные системы биомембран.
Действие таллия на белки может приводить к перераспределению зарядов внутри макромолекул и в результате изменению их третичной структуры и биологической активности. Таллий взаимодействует с митохондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами, вызывая их повреждение. Нарушаются механизмы трансмембранного движения ионов и других биологически активных веществ.
Токсическое действие таллия на нервные клетки и миоциты обусловлено его конкуренцией с ионом калия за трансмембранный перенос ионов (блокатор «Na-K-АТФ-азного насоса»). Замещение калия таллием в возбудимых клетках приводит к тому, что процесс реполяризации клеточных мембран замедляется. Клетки становятся более чувствительными квозбуждающему сигналу.
Средства медицинской защиты
При пероральном отравлении промыть желудок 1%раствором йодистого натрия или 3%раствором натрия тиосульфата.
Рекомендуют применение хлористого калия в сочетании с активированным углем — per os (терапия продолжается в течение нескольких недель, а иногда и месяцев).
Имеются указания на эффективность использования при острой интоксикации таллием ферроцианоферрат калия. Препарат назначают per os в дозе 250 мг/кг в сутки в 50 мл 15% маннитола в два приема (до 10 г два раза в день). Ферроцианоферрат калия не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Ион калия, образующийся при диссоциации вещества в кишечнике, всасывается во внутренние среды организма и вытесняет таллий, который, выделяясь в просвет кишечника, связывается с ионом ферроцианоферрата и выводится из организма.
Тетраэтилсвинец (ТЭС)
ТЭС применяют в качестве антидетонатора, который добавляют к различным сортам бензина с целью улучшения их эксплуатационных свойств.
ТЭС обладает высокой токсичностью. При тяжелых вариантах течения у отравленных обнаруживаются признаки органического поражения центральной нервной системы: атаксия, тремор, амимия, оглушенность или эйфория, нарушение памяти, тактильные иллюзии (ощущение инородного тела во рту). При легких отравлениях процесс более не прогрессирует, но период выздоровления продолжается 2—4 нед.
Период разгара характеризуется клинической картиной острых нервно-психических нарушений. Формируется делириозный симптомокомплекс: устрашающие зрительные (реже тактильные, обонятельные, слуховые) галлюцинации, бред преследования, физического воздействия, психомоторное возбуждение, нарушение ориентации в окружающей обстановке. Температура тела резко повышается (до 40° С). Усиливаются признаки органического поражения мозга: отмечается атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, птоз, парез лицевого нерва, патологические рефлексы, появляются приступы беспорядочных сокращений различных групп мыши или мышц всего тела. При крайне тяжелых отравлениях ТЭС психомоторное возбуждение может смениться депрессией, адинамией, гипотонией (пульс становится учащенным, нитевидным). Нарушается дыхание, развивается цианоз, иногда формируется отек легких (признак острой сердечной недостаточности). На этом фоне пострадавшие нередко погибают.
Если не наступил летальный исход, болезнь переходит впериод выздоровления, который продолжается в течение двух и более месяцев. У больных нарушена память, отмечаются утомляемость, вялость, заторможенность (признаки кататонии), кошмарные сновидения, галлюцинации. Часто случаи отравления заканчиваются стойкими нарушениями психики.
Механизм токсического действия
ТЭС обладает прямым цитотоксическим действием на нервные клетки (особенно, головного мозга), вызывая их повреждение вплоть до некробиоза и некроза. Механизм цитотоксичности ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках, обусловленное связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH-группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций.
Свинец в нервных клетках конкурирует с двухвалентными металлами, такими как Са2+ и Zn2+. В итоге угнетается активность большого числа ион-зависимых энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы и т. д.), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнетение окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, снижаются запасы макроэргов) и т. д.
Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС, усиливается выброс дофамина окончаниями дофаминергических нейронов в гипоталамусе, лобных отделах коры мозга; нарушается обратный захват нейромедиатора соответствующими нейронами клеток. Одновременно повышается тонус холинергических структур: уровень ацетилхолина в ткани мозга возрастает, активность холинэстеразы снижается. Повреждение дофаминергических и холинергических систем мозга обусловлено тесным структурно-функциональным взаимодействием этих двух нейромедиаторных систем ЦНС.
Для профилактики отравлений проводят частичную санитарную обработку открытых участков кожи, зараженной ТЭС, в зависимости от условий можно использовать: ИПП, бензин и керосин с последующим обмыванием кожи теплой водой с мылом, 10-15% раствор хлорамина в 70° спирте. С целью предотвращения всасывания яда в желудочно-кишечном тракте вызывают рвоту, назначают активированный уголь, проводят зондовое промывание желудка.
Лечение. При появлении признаков психомоторного возбуждения (на догоспитальном этапе) назначают седативные средства: барбитураты, бензодиазепины, нейролептики, 25% раствор сернокислой магнезии (по 3-5 мл внутривенно). Облегчая течение интоксикации, эти средства, тем не менее, не устраняют проявлений токсического процесса, обусловленных органическим повреждением нервной ткани. Применение наркотических анальгетиков противопоказано!
Ингибиторы синтеза ГАМК
ГидразинNH2-NН2 - бесцветная жидкость с температурой кипения +113,50С. Хорошо растворим в воде, водные растворы обладают щелочными свойствами. Гидразин взрывоопасен. Сильный восстановитель. Поступает в организм перкутанно и ингаляционно. ПДК в воздухе рабочей зоны - 0,0001 мг/л. СL50=0,4 мг/л.
В биохимическом механизме действия гидразинов специфичным считается реакция с витамином В6. Витамин В6 в виде пиридоксальфосфата является коферментом декарбоксилаз, монооксидаз, трансаминаз. В ткани мозга важную роль играет глутаматдекарбоксилаза, под действием которой из аминокислоты глутамина путем отщепления СО образуются гаммааминомасляная кислота (ГАМК), оказывающая тормозящее действие на ЦНС.
Угнетение моноаминооксидаз приводит к накоплению серотонина и норадреналина. Таким образом, уменьшение содержания ГАМК и повышенное содержание катехоламинов может стать причиной нейротоксического действия гидразина.
В патогенезе отравления имеет также значение поражение печени, нарушение обмена веществ.
Местное действие гидразина проявляется в виде раздражения слизистых глаз и органов дыхания с последующими явлениями воспаления, токсическим отеком легких (ТОЛ), присоединения инфекции. Развитие ТОЛ (при высоких концентрациях паров гидразина) возникает после скрытого периода продолжительностью несколько часов.
При тяжелых острых отравлениях на первый план выступают явления резорбтивного действия с преимущественным поражением нервной и сердечно-сосудистой систем: беспокойство, возбуждение, брадикардия, предсердно-желудочковая блокада, коллапс, миастения, тонико-клонические судороги, опистотонус, а затем парезы и параличи. Наблюдаются также тошнота, рвота и понос. Клиника резорбтивного действия при тяжелых поражениях развивается быстро, уже через 15-20 минут могут возникнуть судороги.
При хронических интоксикациях наиболее ранними симптомами являются функциональные нарушения со стороны печени, вегетативные нарушения и воспалительные изменения слизистых оболочек.
ГАМК-литики.
Норборнан.Один из самых токсичных синтетических конвульсантов. Кристаллическое вещество, растворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения.
Интоксикация характеризуется наличием скрытого периода около 1,5 часов, после которого следует судорожный период - до 4 часов. Судорожный период характеризуется волнообразным течением. Приступы клонико-тонических судорог сменяются периодами ремиссии. Фенобарбитал препятствует развитию судорог, вызываемых норборнаном. Производные бензодиазепина малоэффективны.
ЗАНЯТИЕ 10. ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА