Влияние клофелина на центральную и регионарную гемодинамику

Клофелин, введенный эпидурально в аналгетических дозах 100 и 200 мкг, снижает АД как у нормотоников, так и у лиц с гипертонической болезнью. В группе больных с нормальными зна­чениями АД наблюдается быстрый, но преходящий гипотензив-ный эффект. Систолическое АД снижается на 8-10% через 15 мин, на 12-14% через 30 мин после введения клофелина в дозе 100 мкг, затем АД стабилизируется на этом уровне и к 90 мин наблюдения начинает восстанавливаться. Сходная динамика характеризует сдвиги диастолического АД, хотя их выраженность была значи­тельно меньше, а через 90 мин диастолическое АД достоверно не отличается от его исходных значений. Клофелин в дозе 200 мкг у больных с нормотонией вызывает такую же незначительную гипо-тензию, как и в дозе 100 мкг. Максимум снижения систолического АД приходится на 60 мин после введения 200 мкг клофелина и не превышает 15-18% от исходного. Диастолическое АД мало снижа­ется и только в период с 30 по 60 мин действия препарата.

В группе больных с гипертонической болезнью после введения клофелина в дозе 100 мкг происходила быстрая, прогрессирующая во времени нормализация систолического и диастолического АД и его стабилизация на уровне, характерном для нормотоников. По­сле увеличения дозы клофелина до 200 мкг его антигипертензив-ное действие несколько усиливалось, но динамика АД практиче­ски не изменялась, по сравнению с эффектом клофелина в мень­шей дозе.

Таким образом, клофелин в диапазоне аналгетических доз при эпидуральном введении больным с нормотонией снижает систоли­ческое АД не более, чем на 15 мм рт.ст., и еще в меньшей степени (не более, чем на 10 мм рт.ст.) изменяет диастолическое АД. Его гипотензивный эффект у данного контингента не имеет дозозави-симого характера, достигает максимума к 30-60 мин (т.е. совпада­ет с максимумом клофелиновой аналгезии) и в дальнейшем осла­бевает. У больных с артериальной гипертензией снижение АД под влиянием клофелина более выражено и зависит от его дозы. Вместе с тем это действие клофелина точнее назвать не гипотензивным, а антигипертензивным, поскольку АД под влиянием препарата до­стигало величин, зарегистрированных до лечения у нормотоничных больных.

Вопрос о действии клофелина в аналгетических дозах на АД имеет принципиальное значение как с позиций анализа механиз­ма клофелиновой эпидуральной аналгезии, так и с практической точки зрения. То, что клофелин нормализует АД при артериаль­ной гипертензии, является его положительным свойством. Другое дело — способность клофелина снижать исходно нормальное АД, что при определенных обстоятельствах может рассматриваться как его негативное действие и даже ограничить применение кло­фелина в качестве болеутоляющего средства.

Помимо снижения АД, после эпидурального введения клофе­лина в аналгетических дозах наблюдаются изменения ЧСС, УИ, СИ, и других показателей кровообращения. Анализ по средним тенденциям показал, что все эти изменения зависят в первую очередь от времени с момента введения препарата и принципиаль­но идентичны у больных с нормо- и с гипертонией. У всех больных клофелин в дозах 100 и 200 мкг вызывает мало выраженную брадикардию, причем изменения ЧСС, если достигают границ достоверности (при р<0,05), то только в интервале времени с 30 по 60 мин, а в последующем имеют тенденцию к восстановлению. Аритмий и симптомов ишемии миокарда при анализе электрокар­диограммы не обнаруживали.

Клофелин в дозе 100 мкг отчетливо снижает У И, особенно у больных с нормотонией, причем этот эффект развивается почти в полном объеме уже через 15 мин и сохраняется на этом уровне в момент максимального снижения АД, составляя 70-80% от исход­ного. Примечательно, что изменения У И под влиянием клофелина в дозе 200 мкг значительно менее выражены: уменьшение УИ че­рез 30 мин после микроинъекции клофелина составляет менее 10% в группе больных с нормотонией (при р>0,05), тогда как у гипертоников УИ вообще не снижается, а через 30 мин УИ даже превышает на 8-10% свои исходные значения (табл. 26).

СИ в различные интервалы времени после введения клофелина имеет тенденцию к снижению. Поскольку СИ зависит не только от УИ, но и от ЧСС, а она изменяется незначительно, то и сдвиги СИ на фоне клофелиновой аналгезии были недостоверными. Приве­денные данные отражают средние тенденции СИ у всех больных. При их индивидуальной оценке обращало на себя внимание то обстоятельство, что примерно у 30% пациентов клофелин увели­чивал СИ, а еще примерно у 10% человек не изменял этот пока­затель.

Анализ изменений показателей регионарного кровообращения на фоне клофелиновой аналгезии имеет большое значение для оценки ее адекватности и возможности использования у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Клофелин снижает ОСК и MOCK в пораженных конечностях в группе больных с нормотонией. Динамика уменьшения ОСК соот­ветствует динамике большинства гемодинамических показателей:

происходит прогрессирующее снижение ОСК в интервале с 15 по 30 мин после введения клофелина без каких-либо значимых сдви­гов в последующий период наблюдения (табл. 26).

У больных с артериальной гипертонией клофелин в дозе 100 мкг вызывает аналогичные изменения регионарного кровото-ка. Однако после его введения в дозе 200 мкг средние значения ОСК имеют тенденцию к увеличению. Соответственно описанным изменениям происходят сдвиги такого расчетного показателя, как MOCK/МОС (МОС — минутный объем сердца, характеризующе­го в процентах долю сердечного выброса, приводящуюся на конечности. На первый взгляд, полученные данные свидетельствуют о неблагоприятном влиянии клофелина на кровообращение в конеч­ностях, пораженных атеросклерозом. Однако обращают на себя внимание два обстоятельства. Во-первых, разнонаправленные сдвиги ОСК в зависимости от дозы клофелина; во-вторых, боль­шой индивидуальный разброс данных, когда примерно у 60% больных обеих групп кровоток действительно уменьшался, но у остальных пациентов он либо не изменялся, либо несколько уве­личивался. Многофакторный анализ показал, что факторами, зна­чимо влияющими на эффект клофелина, являются, помимо его дозы, исходные величины ОСК и вызываемые клофелином сдвиги СИ. Именно при исходно самых низких значениях ОСК клофелин его не изменяет в дозе 100 мкг и, как правило, увеличивает в дозе 200 мкг. Важно подчеркнуть, что все вышеописанные изменения гемодинамики развиваются на фоне стабильного общего перифе­рического сопротивления (ОПС) и, более того, в группе гиперто­ников клофелин в дозе 200 мкг, наряду с увеличением ОСК, сни­жает ОПС.

По-видимому, приведенные данные объясняются реализацией сердечно-сосудистого действия препарата через нейрогенные ме­ханизмы вазомоторного контроля, которые мало эффективны в условиях атеросклеротического поражения сосудов. Важно то, что препарат не усугубляет уже имеющиеся у данного контингента больных нарушения регионарного кровооборащения.

Задача комбинированного применения клофелина и морфина не выходила за рамки тех целей, которые ставятся перед любым вариантом комплексного медикаментозного воздействия: усиле­ние терапевтического эффекта и ослабление негативных проявле­ний действия препаратов. Наши исследования выполнены в не­сколько этапов. На первом этапе оба препарата вводили в опти­мальных аналгетических дозах с целью ускорения аналгетическо-го эффекта и, возможно, его пролонгации (клофелин 100 мкг и морфин 5 мг). На втором этапе исследования решались те же зада­чи при использовании морфина в дозе 5 мг и клофелина в субанал-гетической дозе 50 мкг. И, наконец, очень важной с практической точки зрения представлялась оценка аналгетического эффекта клофелина в дозе 50 мкг и морфина в дозе 3 мг, в которых препа­раты практически лишены негативных эффектов. Наблюдения произведены на 43-х больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей в период их подготовки к операции.

При совместном эпидуральном введении морфина в дозе 5 мг и клофелина в дозе 100 мкг достигали болеутоляющий эффект, ко­торый по выраженности и динамике полностью соответствовал эффекту одного клофелина в дозе 100 мкг. Несколько сильнее, чем при раздельном введении препаратов, уменьшались моторные проявления боли: через 60 мин их не было ни у одного больного (рис. 22). Длительность аналгетического эффекта составляла в среднем 19 ч (индивидуальные колебания от 10 до 28 ч), что на 40% больше, чем после введения одного морфина и тем более одного клофелина у такого контингента больных.

На фоне аналгезии, вызванной комбинацией морфина и кло­фелина, АД и ЧСС изменялись незначительно. Например, систо­лическое АД снижалось максимально к 30 мин на 9 % от исходного (р<0,05), а в остальные периоды наблюдения его достоверных сдвигов не зарегистрировано. Урежение ЧСС на 7% происходило через 60-90 мин после введения препаратов, после чего ЧСС нор­мализовалось.

При сравнительной оценке эффектов лекарственной комбина­ции у пациентов с гипертонической болезнью выявлено, что у них АД снижается значительно сильнее, чем у нормотоников. В целом, выраженность антигипертензивного эффекта соответствует сумме эффектов, наблюдающихся у больных с гипертонией при раздель­ном введении клофелина и морфина в указанных дозах. Следует подчеркнуть, что при использовании лекарственной комбинации в полном объеме проявляются побочные эффекты морфина в дозе 5 мг, прежде всего, задержка мочеиспускания.

Таким образом, комбинированное использование морфина (5 мг) и клофелина (100 мкг) целесообразно. При этом наблюда­ется быстрая аналгезия, характерная для клофелина, и происходит ее пролонгация, причем побочные эффекты не усиливаются.

Данные, полученные при совместном эпидуральном введении морфина в дозе 5 мг и клофелина в дозе 50 мкг совершенно не отличались от результатов в предыдущей группе наблюдений. Длительность выраженного аналгетического эффекта колебалась у разных больных от 10,5 до 27,5 ч, в среднем составляла около 21ч, т.е. почти в 1,5 раза превышала продолжительность морфи-нового обезболивания. Изменения показателей системной гемоди-намики также не отличалась от их сдвигов как у нормо-, так и у гипертоников. В полном объеме сохранялись негативные эффек­ты, присущие морфину в дозе 5 мг: задержка мочеиспускания, кожный зуд. Следовательно, комбинация морфина в дозе 5 мг и клофелина в субаналгетической дозе 50 мкг целесообразна, по­скольку также обеспечивает быструю, выраженную и пролонгиро­ванную аналгезию у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Рис. 22.Болеутоляющее действие морфина, клофелина и их комбинаций в раз­ных дозах.

По оси абсцисс — время после введения препаратов: А — морфина в дозе 5 мг (сплошная линия), клофелина в дозе 100 мкг (пунктирная линия); Б — морфина 5 мг и клофелина 100 мкг (двойная линия), морфина 5 мг и клофелина 50 мкг (штрих-пунктирная линия), морфи­на 3 мг и клофелина 50 мкг (пунктирная линия). По оси ординат — изменения выраженности боли (1) и ее моторных проявлений (2) в процентах к исходным. Данные по клофелину в группе больных с нор-мотонией. Все изменения (кроме эффектов морфина через 15 мин. после введения) достоверны по сравнению с контролем при Р<0,05.

Оценка аналгезии при совместном эпидуральном введении морфина в дозе 3 мг и клофелина в дозе 50 мкг показала, что подобная комбинация является наиболее удачной. В ней использованы препараты в суб- или пороговых аналгетических дозах и, несмотря на такое сочетание, аналгетический эффект комбинации по динимике и выраженности не уступает эффекту от комбинаций морфина и клофелина в больших дозах (рис. 22). Несколько мень­ше была продолжительность обезболивания — около 16 ч, но у некоторых больных она сохранялась 20-23,5 ч и всегда превышала продолжительность аналгезии, вызываемой одним морфином в любой из использованных доз — 3,5 и 7 мг или вызываемой одним клофелином в дозах 100 и 200 мкг.

Важно подчеркнуть, что морфин и клофелин в дозах 3 мг и 50 мкг соответственно практически не изменяют АД и ЧСС у боль­ных с нормотонией. Менее выражен и антигипертензивный эф­фект комбинации у больных с гипертонической болезнью. У них систолическое АД, достигавшее в контроле в среднем 160 мм рт.ст., максимально снижается к 60 мин наблюдения до 130-140 мм рт.ст., что можно расценивать как вполне удовлетво­рительное антигипертензивное действие. ЧСС у этих больных не изменялась. При любом из использованных в работе сочетаний их доз показатели газообмена оставались в пределах физиологиче­ской нормы. Частота возникновения задержки мочеиспускания и кожного зуда была ниже, чем при комбинациях препаратов в боль­ших дозах, и соответствовала частоте этих негативных эффектов при использовании одного морфина в дозе 3 мг. Более того, в ряде случаев после введения клофелина исчезает вызванная морфином задержка мочеиспускания.