Болеуталяющий и гемодинамический эффекты сочетаний клофелина с опиатными анальгетиками

Доза клофе­лина (мг/кг)	Дозы аналгетиков (мг/кг)	Изменения ноцицептивкых реакций (в % к конт­ролю, принятому за 100%)
Латентный период отдер-гивания хвоста	Порог вокализации	Амплитуда прессорных реакций арте­риального давления
	Морфин
0.1		148*	175*	47*
0.1		169*	201*	29*
0.5		271*	278*	28*
	Промедол
0.1		220'	217*	О*
0.5		241*	246*	О*
	Фентанил
0.1	0.03	143'	126'
0.5	0.03	193'	156'
	Пентазоцин
0.1			225*	О*
0.5			261*	7*

Примечание: * — Р < 0,05. по сравнению с контролем

Клофелин в дозе 0.1 мг/кг, введенный на фоне морфина в дозах 2 и 5 мг/кг, не только устранял стимулирующее действие морфина на ноцицептивные реакции АД, но и способствовал их торможе­нию. Причем депримирующий эффект лекарственной комбина­ции был выражен сильнее, чем при применении одного клофелина в той же дозе и развивался даже при использовании клофелина в дозах меньше, чем 0,1 мг/кг. Если в контроле прессорные сдвиги артериального давления при ноцицептивном раздражении хвоста у бодрствующих крыс составляли 30-60 мм рт.ст., то после сочета­ния морфина (5 мг/кг) с клофелином в дозах 0,1-0,02 мг/кг их амплитуда уменьшалась на 50-80%. Фоновые значения АД досто­верно не изменялись. Празозин не влиял, а Йохимбин и налоксон частично ослабляли действие морфина и клофелина.

Таблица 14

Влияние нолоксона и адреиолитических средств на болеутоляющий и гемодинамический эффекты сочетаний клофелина с опиатными аналгетиками

Препарат, доза (мг/кг) НалоксонО.1 Налоксон 1 Празозин 1 Йохимбин 0.5 Налоксон 1 Празозин 1 Йохимбин 0.5 Налоксон 0.1 Примечание: * —	Изменения ноцицептивных реакций (в % к контролю, при­нятому за 100%)
Латентный пери­од отдергивания хвоста Морфин 160* 96 167* 140* Промедол 99 320* 155* Пентазоц^ > < 0,05, по сравнени	Порог вокализа­ции	Амплитуда прес-сорных реакций артериального давления
5 мг/кг и клофелин 166*, 128* 271* 130*, 5 мг/кг и клофели^ 133* ЗЗЗ* 204* и 5 мг/кг и клофелиь 100	0.5 мг/кг 61 23* 0.5 мг/кг О* 13* 85 ^ 0.1 мг/кг О*
ю с контролем.

При одновременном введении в боковой желудочек головного мозга клофелин (10 мкг) уменьшал ноцицептивные реакции АД и усиливал более, чем в 2 раза, болеутоляющее влияние морфина в пороговой аналгетической дозе 1 мкг. Налоксон, введенный в же­лудочки мозга или интратекально, полностью устранял эффект комбинации клофелина с морфином в этом тесте. На фоне предва­рительного интратекального введения празозина действие лекар­ственной комбинации при ее внутрижелудочковом введении раз­вивалось в полном объеме. В отличие от внутрижелудочковых микроинъекций, после интратекального введения клофелина (10 мкг) и морфина (1 мкг) возникала аналгезия, которая не пре­вышала сумму эффектов препаратов при их раздельном интратекальном введении в этих дозах. Одновременно развивалось достоверное торможение ноцицептивных гемодинамических реакций, сопоставимое с эффектом при их совместном внутрибрюшинном введении.

При совместном введении клофелина и промедола или клофе­лина и фентанила, обнаружено отчетливое различие в действии препаратов в разных аналгезиметрических тестах. Например в тесте tail-flick клофелин в дозе 0,1 мг/кг не изменял эффект про­медола в аналгетической дозе 5 мг/кг, в то время как после увели­чения дозы клофелина до 0,5 мг/кг развивалась аналгезия, равная сумме эффектов препаратов при их раздельном введении (табл. 13). В тесте вокализации по мере увеличения дозы клофе­лина наблюдалось усиление эффекта промедола в дозе 5 мг/кг, однако действие препаратов было меньше их арифметической сум­мы. Налоксон (1 мг/кг) уменьшал или полностью устранял анал-гетическое влияние лекарственной комбинации в тестах вокали­зации и "отдергивания хвоста" соответственно. На фоне празози­на эффект клофелина в комбинации с промедолом даже превышал арифметическую сумму эффектов препаратов в тесте "отдергива­ния хвоста", на фоне Йохимбин — уменьшался в обоих тестах (табл. 14).

Стимулирующее влияние промедола в аналгетических дозах на ноцицептивные реакции АД эффективно корригировалось кло­фелином в дозе 0,1 мг/кг, причем в этих условиях АД на фоне раздражения корня хвоста практически не изменялось. Не проис­ходило также изменения фоновых уровней АД. Йохимбин полно­стью устранял гемодинамическое действие комбинации клофели­на с промедолом, а Празозин и налоксон не оказывали влияния. Принципиально сходные результаты получены, когда совместно с клофелином вводили пентазоцин (табл. 13). В этих случаях также усиливалось торможение сдвигов АД, причем не только при дейст­вии препаратов в аналгетических дозах, но и при применении клофелина в дозе 0,01 мг/кг. Таким образом, клофелин усиливает болеутоляющее действие разных наркотических аналгетиков. Важно подчеркнуть, что при этом устраняется их симпатоактиви-рующий эффект и достигается отчетливая корреляция сдвигов гемодинамики при боли. При совместном применении леводопа (100 мг/кг) в сочетании с бенсеразидом и морфина в начальной аналгетической дозе 2 мг/кг развивалась аналгезия, которая прак­тически не превышала сумму эффектов препаратов. После введе­ния в этих условиях налоксона (0,1 мг/кг) выраженность аналгезии уменьшалась примерно на 50% и соответствовала эффекту одного леводопа с бенсеразидом. Идентичные результаты получе­ны при сочетании морфина с леводопа и карбидофа.

Кетамин начиная с дозы 2,5 мг/кг при внутривенном введении на 40-50% повышал порог голосовой реакции на ноцицептивное раздражение хвоста у крыс. Эффект развивался уже через 15 мин после введения и сохранялся на неизменном уровне в течение 30 мин. После введения кетамина в дозах 10-25 мг/кг реакции вокализации воспроизводились лишь при двухкратном повыше­нии интенсивности болевого воздействия. Налоксон в дозе 0,1 мг/кг полностью устранял болеутоляющий эффект кетамина. Сразу после внутривенного введения кетамина значительно повы­шалось АД. Через 10-25 мин АД возвращалось к исходному и на этом фоне на 20-25% снижалась амплитуда ноцицептивных реак­ций АД. При одновременном введении кетамина в дозе 2,5 мг/кг и клофелина в дозе 0,25 мг/кг на 100% повышался порог вокализа­ции, предупреждалась артериальная гипертензия и одновременно практически полностью устранялись прессорные ноцицептивные реакции АД. Налоксон не влиял на гемодинамические эффекты лекарственной комбинации.

Таким образом, проведенные исследования выявили усиление клофелином и леводопа болеутоляющего действия наркотических аналгетиков, различающихся по характеру влияния на опиатные рецепторы,— препаратов с преимущественно агонистическими свойствами (морфин, промедол, фентанил) и со свойствами сме­шанных агонистов-антагонистов опиатных рецепторов (пентазо-цин). Наши результаты подтверждаются данными литературы об усилении опиатной аналгезии в условиях применения низоксети-на — избирательного ингибитора обратного захвата норадренали-на (HynesM., HendersonJ., 1984). Показано также, чтонейроток-син DSP4, который разрушает норадренергические терминали в ЦНС, значительно ослабляет болеутоляющее влияние морфина у крыс (Berge О., Ogren S., 1984).

Чрезвычайно перспективные с практической точки зрения ре­зультаты были получены при совместном применении клофелина и наркотических аналгетиков или клофелина с кетамином в отно­шении ноцицептивных реакций АД. Впервые установлена воз­можность устранения симпатоактивирующего эффекта опиатов и опиоидов клофелином и более того — потенцирование его депримирующего действия на сдвиги АД. Подобные эффекты не были связаны с усилением аналгезии, т.к. получены при его использо­вании в субаналгетических дозах, в которых клофелин еще не изменяет ни ноцицептивные сдвиги АД, ни гемодинамические ре­акции неболевой природы (Медведев О.С. и др., 1981). Важно так­же, что на фоне комбинации препаратов нивелируются изменения фонового АД, присущие клофелину и кетамину, не развиваются холиноблокирующие эффекты, характерные для одного из совре­менных методов комбинированной болеутоляющей терапии — антидепраналгезии (Тараканов А.В., 1990).

Представленный фактический материал лег в основу сформу­лированной нами концепции об адренергической регуляции боле­вой чувствительности и кровообращения при боли, которая опре­делила новые направления неопиатной медикаментозной терапии болевых синдромов и их испытания в клинике. Мы исходили из того обстоятельства, что клиническая практика располагает весь­ма ограниченным набором лекарственных средств с центральным адренопозитивным эффектом, включающим в себя клофелин и его некоторые структурные аналоги, а также леводопа. Клофелин и леводопа уже применяются для лечения различных заболеваний, не связанных с болью, поэтому определен диапазон их безопасных для человека доз. С этих позиций, были рекомендованы два основ­ных направления клинического изучения клофелина и леводопа в разрешенных дозах: 1) в качестве средств анестезиологического пособия на его разных этапах и 2) для усиления болеутоляющего действия наркотических аналгетитков и обеспечения стабильного состояния сердечно-сосудистой системы в условиях опиатной аналгезии.

ГЛАВА IV.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ АНАЛГЕЗИИ

Изложенные в предыдущих главах теоретические представле­ния и экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии у адренопозитивных средств выраженного аналгетического дейст­вия, послужили основой для применения клбфелина в клиниче­ской практике: в системе анестезиологического пособия при про­ведении хирургических операций, в лечении болевого синдрома при остром инфаркте миокарда, в послеоперационный период, акушерской практике.