И 3.3. Особенности клофелина как болеутоляющего средства

Известно, что в процессе повторного воздействия опиатов фор­мируется состояние или синдром зависимости, которая может но-.сить характер психической или физической (подробнее см.: Звар-тау Э.Э., 1984; Вальдман А.В. и др., 1988; Wuster M. et al., 1985). По определению ВОЗ, психическая зависимость является состоя­нием, при котором "лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует перио­дически возобновляемого или постоянного введения лекарствен­ного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта". Физическая зависимость определяется ВОЗ как состояние, которое проявляется в интенсивных физических рас­стройствах, когда прекращается введение соответствующего ле­карственного средства. Эти расстройства, т.е. синдром абстинен-ции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства. Физическая за­висимость является мощным фактором усиления психической за­висимости, заставляющей человека продолжать применение нар­котика или возобновлять его употребление после попытки воздер­жания. Как правило, развитие зависимости сочетается с быстрым привыканием (толерантностью) к действию морфиноподобных ве­ществ. Толерантность определяется как пониженная реакция ор­ганизма на повторное применение вещества. При ежедневном раз­овом введении морфина толерантность к аналгезии развивается по биэкспоненциальной зависимости с быстрой (полупериод 1-2 дня) и замедленной (20-27 дней) фазами.

Принято считать, что привыкание может развиваться по двум принципиальным механизмам. При фармакокинетическом меха­низме оно обусловлено снижением доступа вещества к рецептору за счет изменений метаболизма, элиминации, всасывания, рас­пределения препарата. Привыкание к действию наркотических аналгетиков развивается преимущественно по механизму фарма-кодинамической толерантности, когда чувствительность органа-мишени снижается, несмотря на высокую концентрацию вещества у рецептора.

Исследование толерантности к болеутоляющему эффекту кло-фелина является обязательным условием его рассмотрения в каче­стве аналгетика, особенно при длительно протекающих болевых синдромах. Поэтому в наших исследованиях крысам ежедневно утром и вечером вводили внутрибрюшинно клофелин в аналгети-ческой дозе 0,5 мг/кг (суммарная суточная доза — 1 мг/кг) в те­чение 3-S недель. В контроле, а также в каждый нечетный день (1, 3, 5 и т.д.) через 30 мин после введения утренней дозы определяли болевую чувствительность у животных в тесте "отдергивания хво­ста".

Для сравнения аналогичным образом вводили морфин (ут­ром — 5 мг/кг, вечером — 20 мг/кг) также в течение 21 дня. Как видно из данных табл. 9, уже на 5-й день от начала хронического введения морфина его аналгетический эффект не развивался и в дальнейшем не проявлялся в течение всего срока 3-х-недельного наблюдения. На 3-й день от начала хронического введения клофе-лина его болеутоляющее действие уменьшалось, но сохранялось на достоверном уровне вплоть до 11-го дня. В период с 13-го по 21-й дни эксперимента клофелин в дозе 0,5 мг/кг уже не вызывал аналгезии.

Изучение перекрестной толерантности между морфином и клофелином показало, что у морфинтолерантных крыс аналгети­ческий эффект клофелина в дозе 0,5 мг/кг сохраняется в полном объеме, причем клофелиновая аналгезия достоверно не изменяет­ся налоксоном (0,1 мг/кг), но блокируется празозином (1 мг/кг). У клофелинтолерантных крыс развивается аналгетическое дейст­вие морфина в дозе 5 мг/кг, которое устраняется налоксоном в дозе 0,1 мг/кг. Следовательно, толерантность к болеутоляющему вли­янию клофелина не только медленнее развивается, но и, вероятно,

Таблица 9 Динамика болеутоляющего эффекта клофелина в сравнении еиорфином при длительном введении крысам

еиорфином при	»длител	ЬНОМ ВВС ный пер тринято ч о	дении к иод отд му за 10	рысам ергиван 0%) в pa ния npe 7	ИЯ ХВОС1 13ЛИЧНЫ паратов Q •J	га (в про е дни от	центах начала It.lK 10^ 1 Э	к конт-введе- 17-21
Препарат, до-' за (мг/кг)	Латент ролю, п
Морфин 5 утром и 20 вечером Клофелин 0.5 утром и 0.5. вечером	188* 189*	157* 120*	91 . 130*	114 132*	120 133*	113 132*	107 115*	105 108*

Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем.

имеет другие механизмы формирования, чем толерантность к опиатам. Это позволяет рассматривать клофелин как адекватное сред­ство замены опиатов для устранения длительно протекающих бо­левых синдромов.

Выявленная нами динамика изменения аналгетического влия­ния клофелина полностью совпадает со сроками развития толеран­тности к препарату на модели нарушения оперантного поведения у крыс, которая также не устранялась налоксоном в дозах 0,5-2 мг/кг (Меуег D. et al., 1977). Важно подчеркнуть, что возможна замена морфина клофелином в условиях развития толерантности к опиатному аналгетику. Сохранение в этих условиях болеутоля­ющего эффекта клофелина обусловлено, как показали опыты с налоксоном и празозином, разными механизмами формирования толерантности к опиатам и адренопозитивным средствам.

Одна из известных гипотез опиатной зависимости исходит из представлений о контролирующей функции эндогенных опиоидов за счет их действия на нервные окончания и высвобождение опре­деленных нейротрансмиттеров (Kosterlitz H., Paterson S., 1985). При хроническом введении опиоидов и экзогенной активации их рецепторов синтез энкефалинов снижается, что ведет к дефициту тормозного контроля при отмене и развитию абстинентного синд­рома. Этот механизм может быть усилен толерантностью, хотя ее развитие и возникновение физической зависимости не строго син­хронизовано. Существует также концепция, связывающая разви­тие физической зависимости с влиянием опиатов на функцию аденилатциклазы. На фоне длительного применения опиатов раз­вивается приспособительная реакция, компенсирующая их ингибиторное действие на активность фермента, которая "высвобож­дается" при отмене наркотиков (Майский А.И. и др., 1982).

Ключевым патогенетическим фактором возникновения зави­симости является эмоционально-позитивный (подкрепляющий, эйфоризирующий) эффект опиатов и формирование патологиче­ского влечения, лежащего в основе повторного приема препаратов. Его биологические основы доказываются возможностью воспроиз­водить первично- и вторичноподкрепляющие эффекты опиоидов у животных на моделях самовведения (внутривенного, внутримоз-гового, орального) и условий реакции предпочтения (Вальд-манА.В.идр., 1988).

Поэтому в нашей лаборатории исследовались первично- и вто­ричноподкрепляющие свойства клофелина в сравнении с эталон­ным наркотическим аналгетиком морфином (Марусов И. В. и др., 1988). Первичноподкрепляющий эффект клофелина изучали на крысах, у которых предварительно вырабатывали зависимость (реакцию самовведения) к морфину. Самовведение морфина ха­рактеризовалось высокой частотой нажатий на педаль, а также явлениями стереотипного возбуждения животных. На определен­ных этапах интоксикации появились паузы между "пачками" са­моинъекций, которые сопровождались умеренно выраженными признаками каталепсии (рис. 21). Суммарная доза самовведения морфина за 4 ч опыта колебалась у разных животных от 12 до 30 мг/кг, что соответствует 2,5-6 ЕД5о морфина в тесте "отдерги-вания хвоста" при его одномоментном введении.

Замена морфина на клофелин в эквипотентной аналгетической дозе приводила к значительному снижению числа нажатий на педаль (рис. 21). Суммарная доза самовведения 0,01% раствора клофелина за сеанс колебалась от 0,16 до 0,43 мг/кг, что прибли­зительно соответствует 1-3 ЕД^о клофелина в тесте "отдергивания хвоста". Следует отметить, что самовведение клофелина в более низкой концентрации (0,005% раствор) не приводило к характер­ному для опиатов пропорциональному увеличению частоты нажа­тий на педаль.

Вторичноподкрепляющие свойства клофелина исследовали на модели обусловливания реакции ситуационного предпочтения у крыс. В контроле обусловливание, проводимое после инъекций растворителя, приводило к некоторому уменьшению времени пре­бывания в освещенной камере. Обусловливание при введении мор­фина сопровождалось увеличением времени пребывания в ранее

Рис. 21.Самовведение морфина и клофелина.

1 - морфин (0,1% раствор), 2 - клофелии (0,01% раствор), 3-контроль (физиологический фактор), 4 - морфин (0,1 % раствор). На кимофаммах: сверху вниз - отметка двигательной активности, отмет­ка нажатия на педаль (самовведения). Цифрами обозначено число самовведений за 4 часа опыта.

непредпочитаемой освещенной камере (табл. 10). Увеличение до­зы морфина до 10 мг/кг не вызывало дальнейшего усиления эф­фекта.

После введения клофелина у животных наблюдаются дозоза-

висимые пилоэрекция, экзофтальм, повышается вертикальная ак­тивность. Эти изменения спонтанного поведения не связаны с аверсивными ощущениями, так как после проведения обусловли­вания у животных не наблюдается усиления избегания светлой камеры. Тенденция к увеличению времени пребывания в ранее непредпочитаемой камере развивается после введения клофелина только в субаналгетической дозе 0,1 мг/кг. Эти сдвиги в предпоч­тении не были достоверными по сравнению с контролем.

Таблицею

Сравнительная характеристика вторично- подкрепляющего эффекта морфина и клофелина у крыс

Препарат, доза(мг/кг)	непредпочитаемой камере после фармакологического обусловливания
Контроль (физиологический раствор) Морфин 5 Клофелин 0.03 КлофелииО.1 Клофелин 0.5	28.2±8.8 460.9± 157.8' 30.2±13.0 78.3±21.1 53.3±25.8

Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем.

В литературе имеются сведения о том, что клофелин способен поддерживать реакцию внутривенного самовведения у крыс, напо­миная в этом плане препарат опиоидного типа (Douvis W., Smith S., 1977). Результаты нашего исследования с использовани­ем реакции внутривенного самовведения и оценки не только пер­вично-, но и вторичноподкрепляющих свойств свидетельствуют, что клофелин дает незначительные позитивноподкрепляющие эф­фекты, не сопоставимые по выраженности с аналогичными харак­теристиками эквианалгетических доз морфина. Эти данные позво­ляют прогнозировать значительно меньший наркогенный потен­циал для клофелина. Характерно, что клофелин не поддерживает реакцию самовведения у крыс, обученных самоинъекциям амфе-тамина. Кроме того, клофелин вызывает дозозависимое угнетение реакции гипоталамической самостимуляции (Yokel К., Wise R., 1978; Pickens R. et aL, 1978). Облегчение этой же реакции фарма­кологическими препаратами рассматривается в настоящее время как предиктор наличия у них эйфоригенного потенциала (Вальд-ман А.В. и др., 1988). Выявленный нами слабый позитивно-под­крепляющий эффект клофелина может быть объяснен с точки зрения прямого или опосредованного вовлечения в действие этого препарата центральных опиоидергических систем. Это предполо­жение согласуется с данными о том, что клофелин уменьшает специфическое связывание Н -дигидроморфина с клеточными мембранами мозга крыс (Browring S. et aL, 1982). Однако при оп­ределении замещения специфического связывания клофелина морфином их взаимодействия с общим рецептором не установлено (Golembiowska-Nikitin К. et aL, 1980). Не исключено, что опреде­ленный вклад в подкрепляющий эффект клофелина вносит прямая стимуляция центральных норадренергических структур, тради­ционно рассматриваемых как один из основных морфологических субстратов системы "награды" мозга (Wise R., 1978). Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными о том, что для стимуляторов а-адренорецепторов не характерны выраженные позитивноподкрепляющие эффекты, достаточные для поддержания реакции самовведения с высокой частотой. Та­ким образом, приведенные данные свидетельствуют об отсутст­вии у клофелина наркогенного потенциала. Поскольку эти ре­зультаты получены на адекватных моделях, можно утверждать, что клофелин не вызывает патологического привыкания и потен­циально безопасен, в отличие от опиатов и опиоидов.

Общеизвестно, что одним из главных побочных эффектов опи­атов и опиоидов является угнетение дыхания, которое наиболее выражено у морфина. Нарушение дыхания проявляется снижени­ем частоты и минутного объема дыхания, нарушением его ритмич­ности и произвольного контроля дыхательного акта. Угнетение дыхания обусловлено взаимодействием морфина с/^-рецепторами, по-видимому, с их подтипом —/^-рецепторами, а также дельта-опиат-ными рецепторами, имеющими высокую плотность на инспира-торных нейронах "дыхательного центра" продолговатого мозга. Не исключено, что ^-рецепторы связаны с процессом самовозбуж­дения инспираторных нейронов, а б-рецепторы определяют фази-ческое включение их активности и, соответственно, вызываемое морфином брадипноэ (Morin-Surun М. et aL, 1984; Hurle M. et aL, 1985). Морфин изменяет процессы мембранного электрогенеза и угнетает спонтанную ритмическую активность этих нейронов, что проявляется укорочением инспираторного залпа и уменьшением в нем потенциалов действия. Одновременно нарушается (десинхро­низируется) активность экспираторных нейронов и снижается эф­фективность афферентных рефлекторных влияний от рецептор-ных полей дыхательной системы, от ретикулярной формации и вышерасположенных структур мозга. Морфин также снижает чув­ствительность дыхательных нейронов к возбуждающему влиянию углекислоты (ВальдманА.В., 1972; Ling G. et al., 1985). Угнетение дыхания, к сожалению, присуще не только морфину, но и всем другим опиатам и опиоидам. Этот эффект существенно ограничи­вает клиническую ценность опиатных аналгетиков, особенно в послеоперационный период, при черепно-мозговых травмах, при обезболивании родов. Сопряженность аналгезии и нарушений ды­хания исключает возможность усиления болеутоляющего эффек­та таких традиционных аналгетиков, как морфин, фентанил, про-медол путем увеличения их дозы. Лишь у некоторых наркотиче­ских аналгетиков, обладающих свойствами смешанных агонист-антагонистов опиатных рецепторов (налбуфин, буторфанолидр.), болеутоляющий и побочные эффекты в определенной мере разоб­щены (подробнее см.: Freye E., 1987). Следовательно оценка вли­яния на дыхание является обязательным компонентом доклинического изучения новых нейротропных болеутоляющих средств. По­этому в экспериментах на бодрствующих кошках и крысах частоту дыхания регистрировали с помощью угольного датчика, который укрепляли на грудной клетке. У животных обоих видов были пол­учены принципиально сходные данные. Так, у кошек морфин в дозе 2 мг/кг вызывал как урежение, так и учащение дыхательных движений. Морфин в дозе 5 мг/кг отчетливо уменьшал частоту дыхания (с 28 ± 4 до 15±3 в 1 мин). Изменялся характер дыхатель­ных движений, которые становились поверхностными, наруша­лась ритмичность дыхания, возникали периоды апноэ.

Влияние клофелина на дыхание было более однотипным. В дозах до 0,01 мг/кг клофелин незначительно, но достоверно повы­шал частоту дыхания (с 25 ± 2 до 31±3 в 1 мин). После введения клофелина в аналгетических дозах (0,03-0,05 мг/кг) частота ды­хания достоверно не отличалась от исходной, дыхание было глубо­ким, ритмичным. Углубленный анализ влияния препаратов на дыхание проводили по изменениям пневмотахограммы у ненарко­тизированных крыс с предварительно вживленной в трахею труб­кой Флейша. Как видно из данных табл. 11, морфин не только урежал число дыханий, но и выражение затруднял фазу вдоха и выдоха. На фоне клофелина в дозах 0,1-0,5 мг/кг структура дыха­ния существенно не изменялась. У кошек и крыс клофелин в анал­гетических дозах не вызывает патологических изменений дыха­ния. Более того, по-видимому, за счет седативного действия кло­фелин устраняет спонтанные нарушения ритма и как бы стабили­зирует дыхание, которое приобретает черты, характерные для дыхания в период физиологического сна. В отличие от клофелина морфин в аналгетических дозах выраженно уменьшает частоту дыхания у кошек и крыс, вызывая нарушения его ритма и соотно­шение вдоха и выдоха. Следовательно, клофелиновая аналгезия, в отличие от опиатной, не соспровождается нарушением дыха­ния.

Таблица 11

Влияние клофелина и морфина на дыхание крыс

Препарат, доза (мк/кг)	Частота дыхания (1/мин)	Длительность (с)	Максимальная скорость (мл/с),
вдоха	выдоха	вдоха	выдоха
Контроль Морфин 5 Клофелин 0.1	81±3 6б±4» 77±4	0.34±0.03 0.47±0.03 0.42±0.03	0.40±0.05 0.39±0.04 0.38±0.04	7.13±1.00 1.84±0.82* 7.82 ± 1.02	2.75±0.30 1.б3±0.03* 2.38±0.11

Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем.

Детальные исследования болеутоляющего и гемодинамическо-го эффектов кяофелина позволяют заключить, что он в значитель­ной мере удовлетворяет требованиям, которые предъявляются к современному аналгетику. Достоинства и преимущества клофели-новой аналгезии наглядно подчеркивает ее сопоставление с боле­утоляющим эффектом эталонного наркотического аналгетика морфина. В обобщенном виде сравнительная характеристика опи-атной (морфиновой) и неопиатной (клофелиновой) аналгезии приведена в табл. 12. Как видно из данных этой таблицы, клофе-лин по крайней мере не уступает морфину по аналгетической активности, скорости и длительности болеутоляющего эффекта при различных парентеральных способах введения. Как и морфин, клофелин является "универсальным" аналгетиком, эффективно корригирующим болевые реакции различной природы и выражен­ности. В отличие от морфина, клофелин нормализует нарушения кровообращения при боли и сохраняет аналгетическое действие у животных, толерантных к морфину.

Особо следует подчеркнуть два важных с практической точки зрения обстоятельства. Во-первых, необоснованность опасения об одновременном развитии клофелиновой аналгезии и гипотензии. Второе обстоятельство — отсутствие у клофелина наркогенного потенциала, подтвержденное в исследованиях, проведенных в со­ответствии с методическими рекомендациями Фармакологическо­го комитета МЗ РФ. Эти данные, в совокупности с результатами экспериментов с налоксоном, убедительно доказывают наркогенную безопасность клофелина.и неопиатную природу его болеуто­ляющего эффекта.

Таблица 12

Сравнительная характеристика морфиновой и клофелиновой аналгезии

Сравниваемый показатель	Морфин	Клофелин
Равновыраженное болеутоляющее действие на различ­ных эксперименталь­ных моделях	1-5 мг/кг диапазон доз при с 5-10 мкг диапазон доз при	0,1-0.5 мг/кг истемном введении 10-50 мкг микроиньекциях
Скорость развития эф­фекта, его длитель­ность	Сопоставимы при различных путях введения
Влияние на сдвиги ге-модинамики при боли	Не изменяются или уви-личиваются	Отчетливо уменьшаются
Изменение артериаль­ного давления	Гипертензия	Нормо- и гипертензия
Седативное действие	Не выражено	Умеренно выражено
Влияние на дыхание	Брадипноэ,аритмич­ность, снижение скоро­стных показателей	Умеренное брадипноэ
Толерантность к боле­утоляющему действию	Развивается на 3-5-е сут Клофелин сохраняет ана/ ловиях толеранс	Развивается на 13-15-е сут лгетический эффект в ус-ности к морфину
Токсикоманический по­тенциал	Очень высокий	Нет

Выявленная нами реализация болеутоляющего эффекта кло-фелина через независимые отопиоидергических аналгетиков ней-рофизиологические и нейромедиаторные системы обусловливает отсутствие у клофелина нежелательных опиатоподобных эффек­тов и, с другой стороны, предопределяет возможность совместного применения адренопозитивных и наркотических аналгетиков. Есть все основания ожидать, что при подобной комбинации увели­чится их болеутоляющее действие без усиления побочных эффек­тов. Однако на этапе доклинического исследования таких данных практически нет.

Поэтому нами изучены болеутоляющий и гемодинамический эффекты комбинации клофелина и леводопа с опиатами и опиоидами. Как видно из данных табл. 13, клофелин в субаналгетической дозе (0,1 мг/кг) не изменял болеутоляющее действие морфи­на в дозах 2 и 5 мг/кг. После введения клофелина в аналгетической дозе обезболивающий эффект был близок к сумме эффектов, вы­зываемых препаратами при их раздельном применении. Налоксон в дозе 0,1 мг/кг наполовину уменьшал, а в дозе 1 мг/кг — практи­чески полностью устранял аналгетическое действие комбинации клофелина с морфином. Празозин и йохимбин также отчетливо уменьшали болеутоляющее влияние лекарственной комбинации, однако выраженность депримирующего действия адренолитических средств соответствовала их влиянию на эффект самого кло­фелина (табл.14).

Таблица 13