Опиатные рецепторы, их агонисты и антагонисты

Рецепторы Наиболее селектив­ ные агонисты	Мю	Дельта	Капа	Сигма
D-Ala2-Me- Phe-Gly-ol5- Met- энкефалин (DAGO) Мептазинол Морфоцептин Суфентанил TRIMU-4 Бупренорфин	D-Ala^D- Leu5- энкефалин (DADL) D-Pen' D-Pen5- Энкефалин (DPDPE) D-Ser2, Leu5- энкефалил- Thr(DSLET)	U50.488H MR 2034 Тифлуа- дом UM 1072	N-алилл- норметазо- цин Фенцикли- дин
	Мет-энкефалин, Лей-энкефалин, Эндорфин, морфин
Антагонисты	Налоксазон Бета- фуоксиморфин	ICI 154„129 ICI 174„864	Mr 2266 BS	Нет
Налоксоназин Налоксон, налтрексон, бета-фуналтрексамин
Основные эффекты агонистов	Аналгезия при боли любой природы Угнетение ды­хания Симпатотормозное дейст­вие Эпилептоген- ный, кататони- ческий эффек­ ты	Аналгезия при боли любой при­ роды Симпатоак- тивирующее дейст­вие	Аналгезия при висцеральной боли Седативное дейст­вие	Психотоми- метический. галлюцино- генный эффекты

В нашей лаборатории разработаны экспериментальные моде­ли, позволяющие анализировать изменения болевых реакций, ин­тегрируемых сегментарными и супрасегментарными структурами головного мозга, при системном введении и непосредственном подведении к этим структурам агонистов различных типов опиатных рецепторов (подробнее см.: Зайцев А.А., 1986; Игнатов Ю.Д., Зай­цев А.А., 1987). Полученные нами данные, подтвержденные в дру­гих лабораториях (Herman Z., Stachura Z, 1986; Jhamandus К. et al., 1986; Schmauss С., 1987), показали, что каждый агонист опре­деленного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, прису­щую только ему последовательность вовлечения нейрофизиологических механизмов, что отражает определенную иерархию и рецепторную организацию опиоидергических процессов регуляции боли.

Сложность анализа рецепторных основ опиоидергической ре­гуляции болевой чувствительности усугубляется тем, что на одних и тех же нейронах могут быть представлены опиатные рецепторы различных типов. Так, мю- и дельта-опиатные рецепторы являются час­тями макромолекулярного комплекса, взаимодействующего по­средством аллостерического сцепления, т.е. мю- и дельта-рецепторы вза­имосвязаны. С этих позиций представляется вполне уместной ги­потеза, согласно которой высокоаффинные мю-рецепторы (мю₁-cyбпопуляция) представляют собой общий субстрат для реализации болеутоляющего эффекта всех типов опиатных агонистов (Wolozin D. et al., 1982). Тем не менее есть все основания считать, что в значительной мере опиоидергические системы, формирую­щие ноцицептивные реакции, дифференцированны как по уров­ням ЦНС, так и по рецепторам.

В последние годы постулируется существование антиопиоидной системы, которая представлена короткими пептидами MIF-I, Pro-Leu-Gly-NH и Tyr-MIF-I, вызывающими гипералгезию и ус­траняющими эффекты опиатов и опиоидов принципиально отлич­ным от налоксона способом (Kastin A., Dickson J., 1987). По-види­мому, в организме существуют и антагонисты морфина, поскольку катионный хроматиновый белок гистон Н- устраняет эффекты морфина, но не препятствует действию метэнкефалина (Баг­ров А.Я., 1988).

Многочисленными исследованиями показана общность меха­низмов аналгезии, возникающей при введении опиатов и стимуля­ции аналгетических зон мозга (подробнее см.: Basbaum A, Filds Н., 1984; Duggan A., 1985; Jensen Т., 1986). В обоих случаях при раз­дражении антиноцицептивных зон мозга и введении в них опиатов аналгезия опосредуется нисходящими дорсо- и вентролатеральными канатиками спинного мозга, за счет угнетения ответов нейро­нов заднего рога на ноцицептивные стимулы. В настоящее время не вызывает сомнения существование нисходящих энкефалинергических терминалей, источниками которых являются ядра шва и ретикулярные ядра мозгового ствола. Показано, что энкефалин-иммунореактивные нисходящие терминали образуют синаптические контакты на соме и проксимальных дентритах нейронов I и V пластин заднего рога — источников спиноталамического тракта (Dubner A. et al, 1984). Следовательно, энкефалинергическая мо­дуляция сегментарного ноцицептивного входа осуществляется в основном пост-, а не пресинаптически, как считалось ранее. В спинном мозге выявлены терминали, содержащие одновременно энкефалин и серотонин, которые располагаются преимущественно в I и V зонах заднего рога. Эти терминали, по-видимому, супра-спинального происхождения и их источниками являются энкефалин- и серотонинсодержащие нейроны ядер шва (Tashiro S. et al., 1988).

Роль бета-эндорфина в реализации стимуляционной аналгезии до последнего времени остается дискуссионной. Ранее доминировало представление, что эта аналгезия связана с активацией эндорфинергических систем мозга и с освобождением эндогенного эндорфина. Особенно веские аргументы в пользу этого были получены при изучении стимуляционной аналгезии в клинике, поскольку было показано, что раздражение ЦСВ у человека вызывает аналгезию и одновременно и параллельно развивающееся увеличение эндорфиноподобных субстанций в ликворе желудочков мозга и в спинномозговой жидкости (Tsubokawa Т. et al., 1982). Такое пред­ставление нашло экспериментальное подтверждение в последние годы. Было показано, что электрическая стимуляция ЦСВ у крыс селективно активирует популяцию бета-эндорфинсодержащих ней­ронов этой области, что сопровождается ускорением освобождения бета-эндорфина. Разрушение бета-эндорфиновых нейронов в ЦСВ про­является резким ослаблением стимуляционной аналгезии (Millan M. et al., 1987). Примечательно, что именно в ЦСВ увели­чивается уровень бета-эндорфина при длительной боли, что весьма созвучно гипотезе о способности болевых сигналов активировать эндогенную эндорфиновую систему и дает основание предполагать усиление синтеза бета-эндорфина и ускорение его транспорта в терминалях (Pozzo S. et al., 1983).

Однако представление о ключевой роли эндорфиновой системы в реализации стимуляционной аналгезии разделяется не всеми исследователями. Так, по некоторым данным, повышение уровня эндорфина в спинномозговой жидкости происходит только во вре­мя имплантации электродов, что по сути является реакцией на это травматическое хирургическое воздействие (Dioune R. et al., 1982). Увеличение содержания бета-эндорфина не происходит при стимуляции различных зон таламуса, которая вызывает выражен­ное обезболивание (Tsubokawa Т. et al., 1984). Следует подчерк­нуть, что в последние годы акцентировано внимание на стимуля­ционной таламической аналгезии, отличающейся нейрофизиологическими и нейрохимическими механизмами ее реализации (подробнее см.: Tsubokawa Т. et al., 1985; Roberts С, Rees A., 1986; Kupers К. et al., 1988). Весьма вероятно, что аналгезия, возникаю­щая при стимуляции как таламуса, так и некоторых перивентрикулярных зон мозга, реализуется неопиоидергическими механиз­мами.

Несомненно, что в ЦНС существует несколько эндогенных аналгетических систем. Согласно гипотезе D. Мауеr и W. Watkins (1984), их четыре — нейронная опиатная, нейронная неопиатиая, гормональная опиатная и гормональная неопиатная. Несмотря на условность, такое разделение имеет определенный смысл, по­скольку позволяет достаточно убедительно объяснить ортодок­сальность и противоречивость ранее существовавших представле­ний о влиянии налоксона, о развитии толерантности и перекрест­ной толерантности к болеутоляющему эффекту опиатов и стиму­ляции аналгетических зон мозга. Есть основания считать, что раз­дражение аналгетических зон мозга запускает как опиатную, так и неопиатную нейронные системы мозга. Однако такое разделение является весьма упрощенным, поскольку они весьма тесно взаи­мосвязаны между собой как функционально, так и морфологиче­ски. Особенно отчетливо это показано в отношении нисходящей регуляции, в частности, что нисходящее серотонинергическое тор­можение на сегментарном уровне опосредуется энкефалинсодержащими тормозными нейронами (Basbaum A., 1982). Более под­робную и экспериментально обоснованную схему взаимодействия этих систем представили R. Dubner и соавт. (1984). Согласно их схеме, ноцицептивные спиноталамические нейроны I слоя нахо­дятся под тормозным контролем со стороны энкефалинсодержащих нейронов I слоя и стеблевидных нейронов желатинозной суб­станции, а спиноталамические нейроны V слоя — под контролем энкефалинсодержащих нейронов того же слоя. Серотонинергические нисходящие терминали модулируют активность спиноталамических нейронов как непосредственно, так и через изменение активности энкефалинсодержащих нейронов.

Большинство гипотез о способности аналгетиков усиливать нисходящее торможение базируется на известной общности проявле­ний стимуляционной и опиатной аналгезии, хотя эта общность не позволяет судить об их тождественности по существу. Было пред­ложено достаточно много функциональных схем, согласно кото­рым эта аналгезия формируется как за счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и особенно их акти­вации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в ре­зультате усиления опиатами нисходящего торможения с различ­ных антиноцицептивных структур ЦНС (подробнее см: обзоры Gebhart G., 1982; Le Bars D. et al., 1983; Duggan A., North R„ 1984; Fields H., Basbaum A., 1984; Duggan A., 1985). Однако одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о реализации опиатной аналгезии через эндогенные болеутоляю­щие системы является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и о способах этого усиления с учетом данных об отсутствии у них непосредственного активирующего действия на нейрональную активность. В большинстве исследова­ний, выполненных на ненаркотизированных животных разных видов, выявлено отчетливое и налоксонообратимое угнетение ак­тивности клеток центрального серого вещества и ядер шва под влиянием опиатов и опиоидов.

С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются также данные о влиянии морфина на серотонинсодержащие нейроны мозгового ствола. Если морфин действительно увеличивает его торможение, то он должен усиливать нейрональ­ную активность нейронов — источников нисходящих проекций. Однако и ранее уже было известно, что морфин при системном введении или при микроинъекциях в ядра шва не оказывает одно­направленного эффекта на импульсную активность этих клеток (Duggan A., North R., 1984). В опытах с регистрацией активности серотонинсодержащих нейронов большого и дорсального ядер шва у кошек в свободном поведении было показано, что морфин совер­шенно не усиливает их импульсную активность (Auerbach S. et al., 1985;ShimaK.et al, 1987).

Новое объяснение формирования опиатной аналгезии дали D. Le Bars с соавт. (1983, 1987) с позиций постулируемой ими системы диффузного ноцицептивного тормозного контроля DNIC. Их модель регуляции болевой чувствительности предполагает, что ее усиление (гипералгезия) или угнетение (гипоалгезия) обуслов­лены фармакологической модуляцией активности нейронов спин­ного мозга и DNIC, которая высокочувствительна к морфину в малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на сегментарном уровне. Как показано этими авторами, морфин в малых дозах сильно и налоксонобратимо угнетает тор­мозное влияние DNIC на нейроны спинного мозга. Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и неноцицептивных нейрональных пулов, запускающих процессы перцепции бо­ли. Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьше­ния контрастности восходящего сигнала двумя способами: во-первых, за счет усиления исходной неноцицептивной активности ней­ронов, которое происходит под влиянием опиатов в малых дозах и обусловлено угнетением системы DNIC, и, во-вторых, за счет не­посредственного угнетения опиатами в больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне. Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов будет при­водить к большему уменьшению контрастности сигналов и, следо­вательно, к усилению аналгезии. Такая гипотеза о действии мор­фина хорошо согласуется с существующим представлением о синергизме сегментарных и супрасегментарных механизмов опиат­ной аналгезии. В последнее время получены данные, позволяющие предполагать, что в запуске системы DNIC участвуют и супрасегментарные структуры, в частности, ретикулярная формация сред­него мозга, активация которой при воздействии ноцицептивных стимулов на периферии осуществляется через восходящие в вентролатеральных канатиках спинного мозга спиноретикулярные проекции (Vilanueva L. et al., 1986). Реализация эффектов DNIC может осуществляться и за счет освобождения мет-энкефалина в спинном мозге (Le Bars D. et al., 1987).

Представленная схема формирования болеутоляющего дейст­вия морфина, несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может объяснить все многообразие проявлений феномена опиатной аналгезии. Не ясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к определен­ным типам опиатных рецепторов. Недавно было показано, что болеутоляющее действие агонистов мю- и дельта-рецепторов, микроинъецируемых в ЦСВ и ретикулярную формацию мозгового ствола, неодинаково при его определении в тестах горячих пластин и отдергивания хвоста (Jensen S., Yaksh Т., 1986). Как видно на рис. 5, болеутоляющее действие мю-агонистов — морфина и суфентанила — при микроинъекции в крупноклеточное и парагигантоклеточное ретикулярные ядра было значительно больше в тесте горя­чих пластин, в то время как аналгетический эффект дельта-агонистов был одинаков в тестах горячих пластин и отдергивания хвоста. Это дало основание полагать, что в аналгетическом действии агонистов разных опиатных рецепторов роль усиления ими нисходящего тор­можения или непосредственного угнетения ноцицептивного пото­ка на супрасегментарном уровне может быть различной. Имеются данные, что для мю-агонистов в большей степени свойственно уси­ление нисходящего торможения (Dauge V. et al., 1987).

В выполненных в нашей лаборатории экспериментах на бодр­ствующих крысах болевые реакции оценивали в тесте отдергива­ния хвоста и по порогу вокализации, отражающим процессы ин­теграции ноцицептивного сигнала на сегментарном и супрасег­ментарном уровнях ЦНС соответственно. Морфин и селективные агонисты мю-, дельта- и капа- опиатных рецепторов вводили в боковые же­лудочки головного мозга и интратекально. Все агонисты при интратекальном введении удлиняют латентный период в тесте отдер­гивания хвоста. Наибольшая активность выявлена у мю-агонистов, тогда как другие агонисты оказывали меньший эффект. Болеуто­ляющий эффект агонистов на данной модели обусловлен их непос­редственным действием на спинной мозг и хорошо согласуется с существующими представлениями о содержании в нем различных типов опиатных рецепторов. Другая выраженность болеутоляю­щего эффекта агонистов при интратекальном введении выявлена в тесте вокализации. Только мю- и дельта-агонисты достоверно повыша­ли порог голосовой реакции, что, по-видимому, свидетельствует об их воздействии на рецепторы, локализованные не только на ней­ронах, реализующих сегментарные ноцицептивные рефлексы, а и на нейрональных элементах, участвующих в формировании вос­ходящего "болевого" потока импульсов.

Рис. 5. Болеутоляющее действие агонистов опиатных рецепторов при микро­инъекции в ретикулярные ядра мозгового ствола (по Т. Jensen, T Yaksh ^86).

По оси ординат — латентный период отдергивания хвоста (кружки) и латентный период облизывания лап в тесте горячих пластин (квадра­ты). По оси абсцисс — время, мин. Стрелкой обозначена микроинъек­ция морфина — МОК (15nmol), суфентанила — SUF (1,5nmol) DADL и dstle (nol,5nmol).

При внутрижелудочковом введении все опиоиды оказывают отчетливое болеутоляющее действие, определяемое по повыше­нию порога вокализации. Характерно, что выраженность эффек­тов различных агонистов хорошо коррелируют с и имеющимися данными об их локализации в головном мозге (Mack R. et al., 1984) Наши данные хорошо согласуются с результатами исследований, показывающих, что аналгетический эффект агонистов дельта-рецепто­ров формируется как на супрасегментарном, так и на сегментарном уровнях (HeymanJ.etaL, 1987; MathiasenJ., VaughtJ., 1986). В последнее время в опытах на крысах и обезьянах получены весьма убедительные доказательства, что болеутоляющий эффект капа-агонистов формируется за счет их действия на супрасегментарные структуры (Sasson S, Kornetsky С., 1986; Crionkowsky A. et al 1987; Unterwald E. et al., 1987).

Таким образом, вся совокупность полученных нами данных свидетельствует, что болеутоляющее действие разных опиоидов опостредуется различными механизмами и на разных уровнях ЦНС. Более того, можно считать, что каждый агонист определен­ного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему последовательность вовлечения нейрональных суб­стратов и нейрофизиологических механизмов, формирующих его болеутоляющее действие.