Лекарственные средства, часто вызывающие аллергические реакции.

Полноценные лекарственные аллергены

§ Иммунные сыворотки

§ Инсулин

§ Ферменты (аспаракиназа, стрептокиназа)

§ Вакцины

§ Латекс

Гаптены

§ НПВС, ацетилсалициловая кислота

§ β-лактамные антибиотики

§ Сульфаниламиды

§ Противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин)

§ Наркозные средства (миорелаксанты, тиопентал)

§ Аллопуринол

§ Психотропные средства

§ Иодсодержащие рентгеноконтрастные средства

§ Антигипертензивные (ингибиторы АПФ, метилдопа)

§ Местные анестетики

Антитела

Антитела –гликопротеиновые молекулы, относящиеся к семейству иммуноглобулинов, способные специфически связываться с антигенами. Антитела – специфические иммуноглобулины, способные избирательно реагировать с определенными антигенами. Антитела являются основными участниками адаптивного гуморального иммунного ответа.

Молекула иммуноглобулина построена из 4 цепей: двух идентичных легких (L) и двух идентичных тяжелых (Н). Легкие цепи бывают 2 типов – каппа и лямбда. Тяжелые цепи делятся на 5 классов: a, m, g, d, e (изотипы). В соответствии со строением тяжелых цепей существует и 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.

Молекула иммуноглобулина расщепляется на два Fab-фрагмента (ftagment antigen binding) и один Fc-фрагмент. С помощью Fab-фрагментов молекула иммуноглобулина связывает антигены, с помощью Fc-фрагмента фиксирует комплемент, взаимодействует с нейтрофилами, макрофагами, Т-лимфоцитами.

Рис. Строение молекулы антитела

Вариабельные участки Fab-фрагмента отличаются исключительным разнообразием, формируя огромное множество иммуноглобулинов, комплементарных различным иммуноглобулинам (идиотипы).

Свойства и функции антител (рис. )

Функции антител имеют два направления. Во-первых, это специфическое связывание антигена за счет Fab-фрагмента. Во-вторых, это функции, реализуемые за счет константной части молекулы – Fc-фрагмента.

Антитела связывают бактерии, их токсины, нейтрализуют вирусы.

Вирусные частицы после связывания с антителами теряют способность проникать в клетки, токсины – утрачивают свою биологическую активность. Однако простое связывание не всегда нейтрализует антигены. Для эффективного удаления антигенов из организма антитела способны включать ряд защитных механизмов за счет Fc-фрагмента молекулы.

Активация комплемента по классическому пути и комплементопосредованный лизис бактериальных клеток.

3.Связывание комплекса антиген-антитело с нейтрофилами и макрофагами, имеющими на своей поверхности Fc-рецепторы.В результате этого происходит активация фагоцитоза, его эффективность значительно увеличивается.

Рис. Функции антител

4.Антителозависимая клеточная цитотоксичность (рис. )

NK-клетки с помощью Fcγ-рецептора атакует клетку-мишень, покрытую IgG, эозинофил, имеющий рецепторы Fcε атакует гельминт, покрытый IgE, нейтрофил и макрофаг атакуют микроб, покрытый IgG.

и другие клетки имеют на своей поверхности Fcγ-рецепторы. Через эти рецепторы NK-клетки связывают Fc-фрагменты IgG, прикрепленные к поверхности инфицированных или опухолевых клеток и запускают перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности, уничтожая клетку-мишень.

5.Связывание комплекса антигена (аллергена) и IgE-антител тучными клетками и базофилами приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиатров воспаления (гистамин, лейкотриены, простагландины).Это приводит к развитию сосудистых реакций: расширению сосудов, повышению их проницаемости, возникновению отека, задержке антигена в очаге и замедлению его распространения.

Таким образом, с помощью Fc-фрагмента антитела вовлекают клетки врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, эозинофилы и тучные клетки) в деструкцию антигена и его удаление из организма.

Рис. Антителозависимая клеточная цитотоксичность

Основные понятия и термины

Паратоп –участок молекулы антитела, коплементарный определенному участку молекулы антигена (эпитоп) и способный с ним специфически связываться.

Афинность (afynity – сродство) – прочность взаимодействия антигена и антитела. Определяется силой связи между эпитопом и паратопом.

Авидность(avidity – жадность) – отражает общую способность антитела связывать антигены с учетом всех антигенсвязывающих участков. Чем больше антитело связывает эпитопов, тем выше его авидность.

Изотипы –детерминанты, локализующиеся в константных областях иммуноглобулинов и определяющие тип тяжелой цепи. В зависимости от изотипа выделяют классы и подклассы иммуноглобулинов.

Рис. Изотипы иммуноглобулинов

Аллотипы –индивидуальные аллельные варианты иммуноглобулинов в пределах одного изотипа. Обусловлены внутривидовой вариабельностью константных участков.

Рис. Аллотипы иммуноглобулинов

Идиотипы –детерминанты, локализующиеся в вариабельных участках, определяющие специфичность молекулы иммуноглобулина. В зависимости от идиотипа иммуноглобулины отличаются по специфичности к антигену.

Рис. Идиотипы иммуноглобулинов

Иммуноглобулин М (IgM)

Составляет 10% от общего числа иммуноглобулинов. Появляется первым в ответ на чужеродный антиген. IgM – крупномолекулярный комплекс, состоит из 5 мономеров. Имеет 10 антигенсвязывающих (Fab) центров и может связывать до 10 антигенов.

Рис. Строение иммуноглобулина М

Функции IgM

n Вследствие большого числа антигенсвязывающих центров обладает высокой авидностью, эффективно связывают (агглютинируют) бактерии и предотвращают их размножение.

n Активируют комплемент по классическому пути, следствием чего является лизис микробной клетки.

n Нейтрализуют эндотоксины грамотрицательных бактерий.

n Осуществляют основную защиту при бактериемии.

Иммуноглобулин М образуется при первом контакте с антигеном. IgM превосходят другие антитела по способности агглютинировать антигены и вызывать комплементзависимый лизис. Другие функции у IgM практически не выражены.

Вследствие большой молекулярной массы, иммуноглобулины М почти не способны проникать в тканевые жидкости и работают на уровне сосудистого русла.

Иммуноглобулины М, образовавшиеся в ответ на антиген, сохраняются недолго, период полураспада 5-10 дней. Длительно циркулируют при бактериемии и инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями.

Иммуноглобулины М не проникают через плаценту.

Иммуноглобулин G

Иммуноглобулин G cоставляет 75% от общего числа иммуноглобулинов. Является основным элементом гуморального иммунитета, имеет небольшой размер, свободно проникает в ткани.

Иммуноглобулины G образуются против большинства существующих антигенов и обеспечивают долговременную защиту организма от инфекций.

IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра.

Рис. Строение иммуноглобулина G и субклассов IgG

Функции IgG

n Нейтрализуют бактериальные токсины.

n Нейтрализуют вирусы.

n Активируют комплемент по классическому пути, вызывают комплементзависимый лизис.

n Обладают свойствами опсонинов (усиливают фагоцитоз)

n Обладают хемотаксическими свойствами (привлекают фагоциты в очаг воспаления).

n Активируют все реакции антителозависимой цитотоксичности (АЗКЦ).

В настоящее время выделяют 4 подкласса иммуноглобулинов: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

IgG1 – вырабатывается против белков оболочки вирусов и капсулы бактерий. Осуществляют комплементзависимый лизис, активируют АЗКЦ NK-клетками, нейтрофилами, макрофагами.

IgG2 – отвечает за иммунный ответ на полисахаридные антигены пневмококков, стрептококков группы А и Haemophilus influenzae.

IgG3 –связывает все белковые антигены. Активирует комплементзависимый лизис иммунных комплексов, АЗКЦ.

Ig G4 – формируется при хронической антигенной стимуляции. Вместе с IgE формирует ответ на аллергены.

IgG хорошо проникает в ткани, где и осуществляет свои функции.

IgG (особенно Ig G1) являются единственными иммуноглобулинами, проникающими через плаценту, поэтому они чрезвычайно важны для защиты плода от инфекции.

Иммуноглобулин А

Составляет 10-15% всех иммуноглобулинов сыворотки.

Является доминирующим иммуноглобулином секреторных жидкостей (слюна, слезная жидкость, выделения из носа, пот, молозиво, бронхиальный секрет, секрет мочеполовых путей и ЖКТ). Секреторный IgA (SIgA) осуществляет основную защиту слизистых оболочек от микроорганизмов.

Устойчивость SIgA к действию протеолитических компонентов обусловлена наличием секреторного компонента. Сывороточный IgA – мономер (2 антигенсвязывающих центра). Секреторный IgA – димер или тетрамер (4 или 8 антигенсвязывающих центра).

Функции IgA в сыворотке уточняются. Возможно, они обладают антивирусной активностью по отношению к некоторым вирусам.

Рис. Строение секреторного иммуноглобулина А

Функции SIgA

n Блокирует адгезию вирусных и бактериальных частиц к поверхности слизистых.

n Агглютинирует бактерии, предотвращает их размножение.

n Нейтрализует бактериальные токсины.

n Нейтрализует некоторые вирусы.

n Опсонизирует бактерии, усиливает фагоцитоз.

n Усиливает антителозависимую цитотоксичность.

n Связывает аллергены

В настоящее время выделяют IgA1 и IgA2. IgA1 преобладает в сыворотке, IgA2 - в секретах. IgA не пересекает барьер плаценты и его уровень у новорожденных очень низок.

Иммуноглобулин Е

В норме имеет чрезвычайно низкую концентрацию в сыворотке. IgЕ - мономер (2 антигенсвязывающих центра). 50% IgЕ - находится в сыворотке, 50% - в секретах слизистых.

Рис. Строение иммуноглобулина E

IgЕ играет роль пускового механизма в развитии аллергии немедленного типа. Взаимодействуя с аллергеном, IgЕ формируют комплекс аллерген + IgЕ. Этот комплекс фиксируется на тучных клетках и базофилах, вызывает их дегрануляцию и выброс медиаторов аллергических реакций, которые и обуславливают клинические проявления аллергии.

Физиологические функции IgЕ

n Защита слизистых оболочек от микроорганизмов. Инфекционные агенты, могут стимулировать синтез небольших количеств IgЕ. Образующиеся комплексы АГ-IgE вызывают дегрануляцию тучных клеток и выброс вазоактивных пептидов и хемоаттрактантов. Это вызывает приток к поверхности слизистых нейтрофилов, эозинофилов, комплемента, IgG и усиление протвомикробной защиты.

n Противогельминтная защита

IgЕ являются основными антителами, появляющимися в ответ на антигены гельминтов. Под действием вазоактивных пептидов в очаге воспаления накапливаются эозинофилы и вызывают лизис гельминтов, покрытых IgЕ.

Иммуноглобулин D

Составляет менее 1% от всех иммуноглобулинов сыворотки.

75% IgД находится во внутрисосудистом пространстве, 35% фиксировано на поверхности В-лимфоцитов.

Функции IgD

n Могут участвовать в нейтрализации вирусов.

n Являются клеточным рецептором В-лимфоцитов, принимают участие в их дифференцировке.

Функции IgD до конца не определены.

Таблица Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов

Параметр	Класс иммуноглобулина
IgM	IgG	IgA	IgD	IgE
IgG1	IgG2	IgG3	IgG4	IgA1	IgA2
Тяжелая цепь	μ	γ1	γ2	γ3	γ4	α1	α2	δ	ε
Концентрация г/л	0,5-2,0	5,0-12,0	2,0-6,0	0,5-1,0	0,1-1,0	0,5-3,0	0-0,2	0,03	(0-5)*10-5
Период полужизни	10 сут.
Активация компл.	++++	++	+	+++	+	-	-	-	-
Пр-е ч/з плаценту	-	++	++	++	+	-	-	-	-
Связь с клетками	Л	М, Н. Тр, Э, Л	Тр, Л	М, Н. Тр, Э, Л	Н, Тр, Л	М, Н	М, Н	-	Б, Э, Л, Т
нейтрализация вирусов и бактерий	+	+	++	+	++	+	+	+	-

Примечание: Л – лимфоцит, М – моноцит, Н – нейтрофил, Тр – тромбоцит, Э – эозинофил, Б – базофил, Т – тучная клетка, + – слабо, ++ – умеренно, +++ – хорошо, ++++ – очень хорошо.