Препараты с расширенным спектром активности
Рибавирин, являясь структурным аналогом нуклеозида гуанозина, нарушает синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что ведёт к угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Действует на многие вирусы.
Фармакокинетика
Биодоступность при приёме внутрь составляет 35-45%. При ингаляционном введении отмечаются высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 30-60 ч, что обусловлено медленной элиминацией из эритроцитов.
Побочные эффекты
Обладает высокой токсичностью и довольно часто вызывает побочные эффекты. При ингаляционном введении возможны местные ре-
акции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма. Эти реакции могут отмечаться также у медперсонала при ингаляции рибавирина, поэтому ингаляционное введение допускается только с использованием специального небулайзера. Возможны проявления гематотоксичности (анемия, лимфоцитопения), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонница), симптомов со стороны ЖКТ (металлический привкус во рту, боли в животе, тошнота, метеоризм). Рибавирин обладает тератогенным действием.
Показания к применению
Длительная ингаляция применяется для лечения лабораторно подтверждённой респираторно-синцитиальной инфекции у ново- рождённых и детей раннего возраста, которая клинически проявляется тяжёлым бронхиолитом или пневмонией. Внутрь назначают при гепатите С (в сочетании с интерфероном альфа). Внутривенно вводится при лихорадке Ласса и геморрагической лихорадке с почечным синдромом.
Противопоказания
Беременность, терминальная почечная недостаточность, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.
Ламивудинявляется синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. В клетках, поражённых вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к препарату может быстро развиваться резистентность.
Биодоступность при приёме внутрь составляет 86-88%, существенно не зависит от пищи. Частично метаболизируется, выводится почками. T1/2 составляет 5-7 ч, возрастает при почечной недостаточности.
Применяется при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции (обязательно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС).
Иногда при приёме ламивудина отмечаются диспепсические расстройства, возможны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (утомляемость, головная боль, бессонница, периферические нейропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).
ИНТЕРФЕРОНЫ
α-, β- и γ-Интерфероны (ИФ) - биологически активные белки, синтезируемые клеткой в процессе защитной реакции, которые дейс-
твуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь к вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФ подразделяются на три вида: альфа, бета и гамма. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФ.
В качестве противовирусных ЛС наиболее широко используются рекомбинантные интерфероны альфа. Основной механизм противовирусного действия ИФ заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Альфа-ИФ не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D. В последние годы разработаны пегилированные ИФ (пег-ИФ), получаемые путём присоединения к интерферону молекул полиэтиленгликоля. Они обладают более длительным периодом полувыведения и улучшенной клинической эффективностью.
Лейкоцитарные ИФ в настоящее время практически не применяются в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФ не оправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.
Фармакокинетика
Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют только парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%. Отмечены низкие концентрации ИФ в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. T1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Максимальная концентрация в крови пег-ИФ в 10 раз выше, чем обычного альфа-ИФ. T1/2 составляет 40 ч.
Нежелательные лекарственные реакции
Побочные эффекты являются дозозависимыми, условно подразделяют на ранние, возникающие чаще на 1-й неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе. К ранним относится гриппоподобный синдром в виде лихорадки, миалгии, болезненности глазных яблок. Его можно предотвратить или ослабить приёмом ацетаминофена (парацетамол) перед введением ИФ. Поздние побочные эффекты (анемия, агранулоцитоз, депрессия и др.), как правило, бывают более серьёзными и нередко являются причиной отмены препарата.
Лекарственные взаимодействия
Альфа-ИФ ингибирует цитохром Р-450, поэтому он может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИФ алкоголь, наркотические, снотворные и седативные ЛС.
Показания к применению
Единственной формой острого гепатита, при которой применяется ИФ, является острый гепатит С. Наиболее часто ИФ используют при хроническом гепатите В, С (монотерапия или в сочетании с рибавирином) и D.
Противопоказания
Психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы, декомпенсированный цирроз печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пег-ИФ).
Таблица 26-22.Дозирование противовирусных препаратов
Продолжение табл. 26-22
Окончание табл. 26-22