Клиническая фармакология аминогликозидов

Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками широкого спектра действия. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 26-11).

Таблица 26-11.Классификация аминогликозидов

Спектр активности

Стрептомицин, канамицин, виомицин действуют на M. tuberculosis, в то время как амикацин более активен против M. avium и других атипичных микобактерий.

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность против грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.) а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны против стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллёза.

Аминогликозиды не активны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B. cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны против гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Неомицин имеет спектр действия, близкий к стрептомицину, но из-за высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций не применяется парентерально. При приёме внутрь (низкая абсорбция) используется для лечения заблеваний ЖКТ. Применяется наружно при инфекционно-воспалительных заболеваниях кожи.

Фармакокинетика

Фармакинетические параметры аминогликозидов приведены в табл. 26-12.

Таблица 26-12.Фармакокинетические параметры аминогликозидов

Всасывание.При приёме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, внутрь их назначают с целью получения местного эффекта (неомицин). После внутримышечного введения всасываются

быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0,5-1,5 ч после внутримышечного введения. Основной путь введения парентеральный, можно вводить в серозные полости, эндобронхиально; по жизненным показаниям - эндолюмбально.

Метаболизм.Аминогликозиды не метаболизируются.

Распределение.Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объёма распределения. Объём распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объёма жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объём распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкость. При сравнении на биологической модели концентрации гентамицина в бронхиальном секрете при внутримышечном (многократном), внутримышечном (однократном) и внутривенном болюсном введении концентрация гентамицина в бронхах достигала уровня минимальной подавляющей концентрации только при внутривенном болюсном введении. Аминогликозиды медленно накапливаются в макрофагах (рибосомах), но при этом антибиотик теряет свою активность, способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, лёгких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, жёлчи, грудном молоке. Средние терапевтические концентрации обнаруживаются в отделяемом ран, гное, грануляциях. В очаги воспаления аминогликозиды хорошо проникают только в острой фазе. Аминогликозиды проникают через плаценту, плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорож- дённых в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Выведение.Выводятся аминогликозиды в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и тубулярной секреции, создавая высокие концентрации в моче. Выводится 50-80% принятой дозы в течение первых 6-8 ч. Печёночный клиренс имеет значение только для канамицина (концентрация его в жёлчи составляет 50% его уровня в крови).

Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии. У пациентов с лихорадкой она может увеличи-

ваться, при снижении функции почек значительно замедляется. У пожилых в результате возрастного снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорождённых - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более, что требует изменения режима дозирования препарата.

Режимы дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима парентерального назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки, либо однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы.

При использовании традиционного режима дозирования первоначальная однократная доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1-2 мг на 1 кг идеальной массы тела; амикацина и канамицина - 7,5 мг/кг. При нормальной величине клубочковой фильтрации поддерживающую дозу гентамицина, тобрамицина и нетилмицина (3-5 мг/кг в день) распределяют на 3 приёма. Поддерживающая доза для амикацина и канамицина составляет 15 мг/кг в день в 2-3 приё- ма, продолжительность курса лечения - 7-10 дней; более длительное использование аминогликозидов возможно лишь по строгим показаниям.

Однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические исследования показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы снижаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении бактериального эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм долженствующей массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощённых пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжёлых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние дозы. Максимальные дозы не следует назначать пожилым.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями. При сопутствующей почечной недостаточности дозу определяют исходя из концентрации креатинина.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновременном снижении риска развития нежелательных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. Эффект лечения аминогликозидами зависит от пиковой концентрации препарата в крови. Фармакокинетический мониторинг предполагает определение пиковой концентрации аминогликозида в сыворотке крови через 60 мин после внутримышечного введния или через 15-30 мин после окончания внутривенного.

Пиковая концентрация должна составлять не менее 6-10 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина (до 20 мкг/мл) и не менее 20-30 мкг/мл для канамицина и амикацина (до 50-60 мкг/мл).

Определение остаточной концентрации (перед очередным введением) свидетельствует о степени кумуляции аминогликозида и позволяет контролировать безопасность терапии: менее 2 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина, менее 10 мкг/мл для канамицина и амикацина.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксический эффект может проявляться значительным увеличением или уменьшением частоты мочеиспускания или количества мочи, повышенным чувством жажды, снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторами риска нефротоксичности являются исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицина В, полимиксина В, ванкомицина, петлевых диуретиков, циклоспорина).

Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах. Факторами риска являются пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или дли-

тельные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов.

Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаще развивается у пациентов пожилого возраста, при исходных вестибулярных расстройствах, использовании высоких доз, длительных курсов лечения.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или предшествовавшее применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными антибиотиками и гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

В связи с высокой токсичностью аминогликозидов целесообразно использовать их короткими курсами в синергидных сочетаниях с другими антибиотиками. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, высокоэффективна комбинация аминогликозидов с карбенициллином. Синергизм также отмечается при сочетании с бензилпенициллином, цефалоспоринами. Вероятность нефротоксических реакций увеличивается при сочетании с цефалоридином, сульфаниламидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, другими препаратами, снижающими тубулярную секрецию. Следует избегать совместного применения с другими нефротоксичными ЛС (полимиксином В, амфотерицином В, ванкомицином). Для уменьшения повреждающего действия аминогликозидов на почки больные должны получать достаточное количество жидкости.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость экскреции аминогликозидов.

Вероятность аллергических осложнений невысока.

Показания к применению

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамот-

рицательными возбудителями, а также бактериального эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулёза. Неомицин, как наиболее токсичный среди аминогликозидов, применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для лечения стафилококковых инфекций, поскольку существуют другие более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков против основного возбудителя - пневмококка.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллёзов и сальмонеллёзов (как внутрь, так и парентерально), что обусловлено их клинической неэффективностью против возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложнён- ных инфекций мочевыводящих путей, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.