Клиническая фармакология цефалоспоринов
Цефалоспорины являются одним из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 26-6). Внутри каждого поколения выделяют препараты для парентерального и перорального применения, препараты с антисинегнойной активностью, препараты с антианаэробной активностью и препараты, имеющие одновременно антисинегнойную и антианаэробную активность.
Таблица 26-6.Классификация цефалоспоринов
* Препараты с антисинегнойной активностью.
** Комбинация цефоперазона с ингибитором β-лактамаз сульбактамом обладает антисинегнойной и антианаэробной активностью.
Спектр активности
Спектр антимикробной активности цефалоспоринов представлен в табл. 26-7. Следует отметить «пробелы» в спектре активности, характерные для всех цефалоспоринов. Они не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, энтерококков, листерий, микобактерий, внутриклеточных возбудителей (легионелл, хламидий, микоплазм).
По активности против анаэробов большинство цефалоспоринов обладает умеренной активностью против фузобактерий, пептококков, пептострептококков и не действует на неспорообразующие анаэробы группы B. fragilis.
Цефалоспорины I поколения имеют узкий спектр антимикробной активности. В современной клинической практике основное значение имеет их активность против метициллинчувствительных стафилококков и стрептококков.
Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, M. catarrhalis, E. coli, шигелл, сальмонелл, P. mirabilis, P. vulgaris, клебсиелл), против S. pneumoniae. По действию на стафилококки и стрептококки близки к цефалоспоринам первого поколения. Следует отметить, что препарат второго поколения для приёма внутрь цефаклор менее активен против и пневмококков, чем цефуроксим. Несмотря на хорошую активность in vitro, цефалосприны второго поколения не применяются для лечения кишечных инфекций и менингита вследствие большей эффективности цефалоспоринов третьего поколения (цефотаксима и цефтриаксона).
Цефалоспорины III поколения обладают более высокой, чем препараты предыдущих поколений, активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, M. catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae), пневмококков (в том числе пенициллинрезистентных штаммов), высокоактивны против других стрептококков, однако несколько уступают им по антистафилококковой активности.
Необходимо отметить, что все цефалоспорины III поколения не действуют на представителей семейства Enterobacteriaceae, имеющих механизмы приобретённой резистентности: некоторые штаммы E. coli и K. pneumoniae, штаммы энтеробактера, цитробактера, серрации и провиденции, являющиеся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC.
Среди цефалоспоринов III поколения два препарата - цефоперазон и, особенно, цефтазидим обладают клинически значимой антисинегнойной активностью. Однако по активности против стрептококков и пневмококков антисинегнойные цефалоспорины уступают цефуроксиму, цефотаксиму и цефтриаксону.
Цефоперазон/сульбактам (комбинация антисинегнойного цефалоспорина III поколения с ингибитором β-лактамаз) отличается высокой активностью против β-лактамазпродуцирующих микроорганизмов: грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактера, B. fragilis и других неспорообразующих анаэробов.
Пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим и цефтибутен) обладают более узким спектром активности, чем парентеральные препараты того же поколения. Это прежде всего касается активности против пенициллинрезистентных пневмококков и связано с относительно невысокой биодоступностью и меньшей степенью аффинности к ПСБ у этих препаратов.
Таблица 26-7.Спектр активности цефалоспоринов
* Обладают активностью in vitro, но не применяются в клинической практике для лечения инфекций, вызванных данным возбудителем.
** Не активны в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli и К. pneumoniae; Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. и Providencia spp., являющихся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC.
Цефалоспорины IV поколения (цефепим) более активны в сравнении с препаратами третьего поколения в отношении штаммов Enterobacteriaceae, особенно против энтеробактера, цитробактера, серрации и провиденции, продуцирующих хромосомные AmpC β-лактамазы; P. aeruginosa и стафилококков. По действию на пневмококки, другие стрептококки, анаэробы цефалоспорины IV поколения близки к препаратам III поколения.
Фармакокинетика
Цефалоспорины для парентерального и перорального применения значительно различаются по своим фармакокинетическим характеристикам (табл. 26-8).
Пероральные цефалоспорины быстро и хорошо всасываются при приёме внутрь, биодоступность составляет от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефаклор). Одновременный приём с пищей замедляет скорость всасывания цефаклора, цефиксима и цефтибутена, однако не снижает биодоступности этих препаратов. Цефуроксим аксетил является пролекарством, гидролизуется в ЖКТ с высвобождением активного цефуроксима, причём пища способствует этому процессу.
Цефалоспорины распределяются во многие органы, ткани и секреты (лёгкие, почки, печень, мышцы, кожу и мягкие ткани, кости, синовиальную, плевральную, перикардиальную и перитонеальную жидкость). Проникают через плаценту. Цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефепим хорошо проникают через ГЭБ и могут использоваться для терапии менингитов. Цефуроксим проникает через ГЭБ только при воспалении мозговых оболочек. Хорошо проникают через капсулы абсцессов, продукты распада тканей не влияют на их эффективность. По показаниям для получения очень высоких концентраций цефалоспорины могут вводиться непосредственно в очаг инфекции.
Большинство цефалоспоринов не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, 50% введённой дозы которого подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита - дезацетилцефотаксима, обладающего антимикробной активностью и более длительным (по сравнению с цефотаксимом) Т1/2 - 1,5 ч.
Т1/2 большинства цефалоспоринов составляет 1-2 ч, что обусловливает необходимость назначения антибиотиков этой группы 3-4 раза в сутки. Более длительные Т1/2 (3-4 ч) имеют цефиксим и цефтибутен, их принимают 1 раз в сутки. Наиболее длительным Т1/2обладает цефтриаксон (до 5-7 ч), который при большинстве инфекций применяется 1 раз в сутки, а при менингите - 1-2 раза в сутки.
Таблица 26-8.Фармакокинетические характеристики цефалоспоринов
Окончание табл. 26-8
* Связывается с белками плазы крови на 40%, не вытесняет билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому предпочтителен у новорождённых.
** Связывается с белками плазы крови на 85-95%, способен вытеснять билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому не рекомендуется у новорождённых ввиду риска развития ядерной желтухи.
Большинство цефалоспоринов выделяется почками в неизменён- ном виде, создавая высокие концентрации в моче. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения (печень и почки).
Нежелательные лекарственные реакции
В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом цефалоспоринов является аллергия (крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Возможна перекрёс- тная аллергия между цефалоспоринами и пенициллинами (до 15-
18%).
При терапии цефалоспоринами возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая анемия и др.), при применении цефоперазона могут отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям и дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю); со стороны ЖКТ - боли в животе, тошнота, рвота, диарея; описаны случаи развития псевдомембранозного колита; со стороны печени возможны обратимое повышение активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона).
При назначении парентеральных цефалоспоринов могут возникать местные реакции: болезненность и инфильтраты (при внутримышечном введении), флебиты (при внутривенном введении).
Показания к назначению
Принимая во внимание различия в спектре антимикробной активности и фармакокинетических показателях цефалоспоринов различных поколений, а также форм для парентерального и перорального применения, можно выделить следующие основные показания к их назначению.
Цефалоспорины I поколения в настоящее время применяются для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не пневмококками и энтерококками) и метициллинчувствительными стафилококками. Так, цефазолин применяется для лечения внебольничных инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной профилактики в хирургии. Основные показания для назначению внутрь - стрептококковый тонзиллофарингит и внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов лёгкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к ним стрептококками и стафилококками.
Применение цефалоспоринов I поколения при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей в настоящее время нельзя считать ра-
циональным в связи с узким спектром активности, распространением устойчивости среди наиболее вероятных возбудителей и появлением в клинической практике более эффективных антибактериальных препаратов.
Цефалоспорины II поколения можно назначать при всех показаниях, перечисленных для I поколения препаратов, а также при инфекциях верхних (острый средний отит, острый синусит) и нижних (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит).
Цефуроксим может служить альтернативой цефазолину при периоперационной антибиотикопрофилактике в хирургии. Цефуроксим и цефуроксим аксетил успешно используются при проведении ступенчатой терапии.
Цефаклор уступает цефуроксиму аксетилу по активности в отношении респираторных возбудителей (пневмококков), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха, поэтому не рекомендуется для лечения острых средних отитов.
Цефалоспорины III поколения назначают для терапии тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций. Парентеральные препараты без антисинегнойной активности (цефотаксим, цефтриаксон) применяют для лечения тяжёлых, угрожающих жизни инфекций, вызванных стрептококками, пневмококками, гемофилами, менингококками, энтеробактериями, таких, как тяжёлые формы инфекций дыхательных путей (пневмония, абсцесс лёгкого и эмпиема плевры - в комбинации с препаратами с антианаэробной активностью), мочевыводящих путей, инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), при генерализованном сальмонеллёзе, менингите и сепсисе.
Эти препараты могут использоваться для лечения некоторых инфекций в амбулаторной практике, например, при острой гонорее (цефтриаксон), а также при остром среднем отите у детей.
Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цефтазидим) применяют при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Антисинегнойные цефалоспорины III поколения обычно являются одним из обязательных компонентов при комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении. Данные препараты обладают более низкой активностью против S. pneumoniae, вследствие чего не рекомендуются для терапии пневмококковых инфекций.
Цефоперазон/сульбактам назначается при тех же показаниях, что и цефоперазон, однако имеет преимущества при лечении абсцессов лёгких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых инфекций вследствие высокой антианаэробной активности, а также инфекций, вызванных бактериями рода ацинетобактер.
Использование цефалоспоринов III и IV поколения для периоперационной профилактики в хирургии нерационально, прежде всего из-за их недостаточной активности против S. aureus.
Показания к назначению препаратов III поколения для приёма внутрь (цефиксима и цефтибутена) ограничены и включают случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных средств, инфекции мочевыводящих путей, особенно у детей, беременных и кормящих женщин, инфекции дыхательных путей (цефтибутен не рекомендуется при возможной пневмококковой этиологии).
Цефалоспорины IV поколения используются для терапии тяжёлых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными возбудителями (энтеробактером, цитробактером, серрацией и провиденцией, резистентными к цефалоспоринам II и III поколения за счёт гиперпродукции хромосомных AmpC β-лактамаз; а также P. aeruginosa), в том числе пневмонии, осложнённых инфекций мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и нейтропенической лихорадке.
Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов
Не рекомендуется смешивать цефалоспорины с другими препаратами в одном шприце или инфузионной системе, необходимо соблюдать рекомендации производителя по использованию определённых растворителей. На всасывание пероральных цефалоспоринов в кишечнике могут влиять пища; одновременный приём антацидов.
При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функций почек, повышается риск нефротоксичности.
При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагрегантами и тромболитиками увеличивается риск развития кровотечений. Цефоперазон обладает дисульфирамоподобным эффектом, поэтому недопустимо принимать алкоголь во время терапии этим препаратом.