Медико-генетическое консультирование

Цели занятия:

1) Изучить ряд методов генетики человека (популяционно-статистический, близнецовый, моделирования, ДНК-диагностика).

2) Разобрать различные этапы медико-генетического консультирования и методы пренатальной диагностики наследственных болезней.

Базисные знания:

1) Из курса биологии средней школы Вы должны знать закон Харди-Вайнберга и иметь представление о близнецовом методе и методе моделирования для изучения генетики человека.

Учебная карта занятия:

А) Вопросы для подготовки к занятию:

· Методы изучения генетики человека:

- популяционно-статистический;

- близнецовый;

- моделирования;

- ДНК-диагностика.

· Методы пренатальной диагностики наследственных болезней.

· Медико-генетические аспекты брака.

· Этапы медико-генетического консультирования и его значение.

Б) Список основной и дополнительной литературы по теме:

Основная литература:

1. Биология: в 2 кн. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – 2-е изд., испр. – М.: Высш. шк., 1999-2008. – Кн.1: Жизнь. Гены. Клетка. Онтогенез. Человек.

2. Конспекты лекций.

Дополнительная литература:

1. Биология. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: Медицина. – 1984. – С. 117-124, 142-149.

2. Биология. В 2-х кн. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: Высш. шк. – 1997. – Кн.1. – С. 182-187, 258-261, 271-276, 280-285.

3. Биология. / А.А. Слюсарев, С.В. Жукова. – К.: Вища шк. – 1987. – С. 112-117, 121-127, 129-132, 140-142.

4. Биология с общей генетикой. / А.А. Слюсарев. – М.: Медицина. – 1977. – С. 159-169.

5. Вопросы и задачи по общей биологии и общей и медицинской генетике (с пояснениями): учеб. пособие для вузов. / под ред. А.В. Иткеса. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 160 c.

6. Генетика человека: практикум для вузов. / Н.А. Топорнина; Н.С. Стволинская. – М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2001. – 96 с.

7. Генетика человека: учеб. для вузов. / В.А. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская. – М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2002. – 240 c.

8. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика: учеб. / Е.К. Гинтер. – М.: Медицина, 2003. – 448 c.

9. Заяц Р.Г., Бутвиловский В.Э., Рачковская И.В., Давыдов В.В. Общая и медицинская генетика. Лекции и задачи. – Ростов н/Д: Феникс, 2002. – С. 165-172, 183-184, 185-186, 188-189, 197-200, 203-207.

10. Медицинская биология и общая генетика: сб. тестов для студентов. / Минск. гос. мед. ин-т, каф. биологии; Р.Г. Заяц, В.Э. Бутвиловский, И.В. Рачковская и др. – Минск: 2001. – 301 с.

11. Пехов А. П. Биология: медицинская биология, генетика и паразитология/ А.П. Пехов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 656 с.

В) Задания для учебно-исследовательской работы студентов:

Задание 1: Изучение правил решения генетических задач по теме занятия.

Познакомьтесь с примерами решения задач двух типов:

1) с использованием уравнения Харди-Вайнберга (задача 1);

2) по расчету риска рождения больных детей в кровнородственном браке (задача 2).

Задача 1.

Общий альбинизм (молочно-белая окраска кожи, отсутствие меланина в коже, волосяных луковицах и радужной оболочке глаз) наследуется как рецессивный аутосомный признак. Заболевание встречается с частотой 1:20000. Вычислите количество гетрозигот в популяции.

Дано:Решение:

А – норма p² (AA) + 2pq (Aa) + q² = 1.

а – альбинизм 1) q² = 1/20000 => q = √1/20000 = 1/141 = 0,007;

q² (аа) = 1:20000 2) т.к. p + q = 1 => p = 1 - q = 1 - 0,007 = 0,993;

3) => 2pq = 2 х 0,993 х 0,007 = 0,013902 = 0,014= 1,4%.

2pq (Аа) – ?

Ответ: в популяции частота гетерозигот по гену альбинизма в популяции = 1,4%.

Задача 2.

Поскольку в популяциях встречаются различные типы кровнородственных браков, необходимо уметь рассчитать риск рождения в таких семьях больных детей. Такая необходимость связана с тем, что у родственников вероятность гетерозиготного носительства одинаковых патологических генов выше, чем в панмиксической популяции.

Пример решения задач на расчет риска в кровнородственном браке:

Одна из форм тапеторетинальной абиотрофии сетчатки (близорукость, сужение полей зрения, куриная слепота) передается как аутосомно-рецессивное заболевание. В браке состоят двоюродные сибсы - здоровая женщина и больной мужчина. Матери мужа и жены, являющиеся родными сестрами, а также их мужья здоровы. Общие дед и бабка здоровы. Какова вероятность рождения в данной семье больного ребенка?

Решение:

1. Составляем родословную и отмечаем известные генотипы.

I

1 2

II

1 Аа 2 Аа 3 4

III

1 аa 2

?

2. Гетерозиготная мать мужа (II.2) получила ген а от кого-то из родителей. Следовательно, брак деда (I.1) и бабки (I.2) АА ┬ Аа (в популяции такие браки встречаются в 99,9%).

3. Вероятность того, что мать жены (II.3) тоже гетерозиготна = ½.

4. Вероятность гетерозиготности жены (III.2.) = 1/2, если ее мать гетерозиготна.

5. Если данный брак аа ┬ Аа, то вероятность рождения больного ребенка ½.

6. Итоговый риск для потомства равен произведению всех вероятностей:

½ х ½ х ½ = 1/8 = 12,5 %.

Ответ: вероятность рождения больного ребенка 12,5 %.

Задание 2: Самостоятельное решение генетических задач.

Решите следующие задачи самостоятельно:

Задача 2.1.

В городе с устоявшимся составом населения в течение пяти лет среди 25000 новорожденных зарегистрировано двое больных фенилкетонурией, которая определяется по аутосомно-рецессивному типу. Определить количество гетерозигот по фенилкетонурии среди населения данного города.

Задача 2.2.

В одном из районов тропической Африки частота серповидно-клеточной анемии составляет 20%. Определите частоту нормального и мутантного аллеля в обследованном районе.

Задача 2.3.

Алкаптонурия характеризуется окрашиванием хрящевых тканей и быстрым потемнением подщелоченной мочи и наследуется аутосомно-рецессивно. В старости при этой аномалии развивается артрит. Частота встречаемости заболевания: 1:100000. Определите количество носителей, если число жителей равно 4000000.

Задача 2.4.

В одном из районов мира гетерозиготы по мутантному патологическому гену встречаются с большей частотой, чем это можно было бы ожидать согласно закону Харди-Вайнберга. Дайте объяснение этому явлению.

Задача 2.5.

В материалах Международного генетического конгресса (1998 год) приводятся следующие данные по распределению заболеваний среди населения Европы (на 1 000 новорожденных):

а) аутосомно-доминантное наследование: нейрофиброматоз – 0,4; гиперхолистеринемия – 2,0; ахондроплазия – 0,02;

б) аутосомно-рецессивное наследование: амавротическая идиотия Тея-Сакса – 0,04; цистинурия – 0,06; цистиноз (синдром Фанкони) – 0,01.

Определите частоты генов в изученной популяции по всем шести заболеваниям.

Задача 2.6.

В трех популяциях человека частоты генотипов при неполном доминировании аллеля А составили:

а) в 1-ой популяции – 25% АА : 50% Аа : 25% аа;

б) во 2-ой – 20% АА : 42% Аа : 38% аа;

в) в 3-ей – 4% АА : 20% Аа : 76% аа.

Определите частоты аллелей А и а в каждой популяции, выразив их в долях единицы.

Задача 2.7.

Некоторые формы умственной отсталости при аутосомно-рецессивном синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля имеют пенетрантность 86%. Определите генетическую структуру популяции, если в городе с миллионным населением зарегистрировано 200 больных с данным синдромом.

Задача 2.8.

Подагра встречается у 2% людей и обусловлена аутосомным доминантным геном. У женщин подагра не проявляется, у мужчин пенетрантность гена равна 20%.

Определите генетическую структуру популяции по анализируемому признаку.

Задача 2.9.

Амавротическая идиотия (идиотия, нарушение зрения и слуха, паралич мышц) передается как аутосомно-рецессивный признак. Мужчина, родная сестра которого умерла в раннем детстве от амавротической идиотии, женат на своей двоюродной сестре. Мать мужа и отец жены – родные сибсы. Все родители супругов, а также общие бабка с дедом здоровы. Какова вероятность рождения больного ребенка в семье?

Задача 2.10.

Альбинизм – аутосомно-рецессивное заболевание. В браке состоят двоюродные сибсы. Больной альбинизмом отец мужа и здоровая мать жены – родные сибсы. Общие дед и бабка здоровы. Какова вероятность рождения больных детей в данной семье?

Задание 3: Определение роли наследственности и среды в формировании фенотипических признаков.

Используя формулу вычисления коэффициента наследуемости (Н):

1) определите Н для перечисленных признаков человека и внесите показания в таблицу;

2) сделайте вывод о роли наследственности и среды в формировании того или иного признака, заполнив соответствующую графу.

Признаки	К МБ	К ДБ	Н	Ведущий фактор
Цвет глаз	99,5	28,0
Форма ушей	98,0	20,0
Папиллярные линии	92,0	40,0
Маниакально-депрессивный психоз	73,1	15,2
Шизофрения	67,0	12,1
Эпилепсия	60,8	12,3
Сахарный диабет	84,0	37,0
Туберкулез	66,7	23,0
Отит	30,1	9,8
Косолапость	50,9	18,2
Корь	97,4	95,7
Ветряная оспа	92,8	89,2

Формула вычисления коэффициента наследуемости признака:

Н = (К МБ - К ДБ)/(100 - К ДБ) (в процентах или долях единицы);

где К МБ – конкордантность МБ; К ДБ – конкордантность ДБ.

При значениях «Н», приближающихся к 0, считают, что признак развивается исключительно под действием факторов внешней среды.

При значениях «Н» >0,7 – признак развивается под действием генетических факторов.

Среднее значение «Н» – от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды на фоне генетической предрасположенности.

Г) Практические навыки, которыми должен овладеть студент по теме занятия:

1) Применение закона Харди-Вайнберга для решения задач по популяционной генетике.

2) Расчет и оценка коэффициента наследуемости признака.

3) Расчет величины риска рождения больного ребенка в родственных браках.

Подпись преподавателя: ______________________________________________________________

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №18

ТЕМА: КОЛЛОКВИУМ ПО ГЕНЕТИКЕ (II)

Цели занятия:

1) Промежуточный контроль знаний по темам практических занятий №№11-17.

Базисные знания:

1) Из материалов предшествующих лекций и практических занятий (№№11-17) Вы должны знать ответы на контрольные вопросы «Коллоквиума по генетике (II)».

Учебная карта занятия:

А) Вопросы для подготовки к коллоквиуму:

1. Понятие о кариотипе и идиограмме человека: Денверская и Парижская классификации хромосом.

2. Работы Т. Моргана по изучению сцепления генов. Основные положения хромосомной теории.

3. Принципы картирования хромосом (генетические, цитологические и физические карты хромосом).

4. Генотипические и средовые механизмы определения пола.

5. Ступени формирования пола в онтогенезе человека.

6. Сцепленное с полом наследование. Примеры.

7. Наследование признаков, зависимых от пола. Примеры.

8. Фенотипическая изменчивость и ее виды. Примеры. Понятие о норме реакции.

9. Механизмы комбинативной изменчивости. Ее биологическое значение.

10. Сравнительная характеристика мутаций и модификаций.

11. Классификация мутаций: по происхождению, типу клеток, генотипу, фенотипу, воздействию на организм.

12. Мутагены. Охрана окружающей среды от мутагенов.

13. Канцерогенез. Тератогенез.

14. Биологические антимутационные механизмы.

15. Механизмы возникновения геномных мутаций. Примеры.

16. Механизмы возникновения хромосомных мутаций. Примеры.

17. Механизмы возникновения генных мутаций. Примеры.

18. Хромосомные болезни человека: примеры, механизмы возникновения, методы диагностики и лечения.

19. Генные болезни человека: примеры, механизмы возникновения, методы диагностики и лечения.

20. Особенности человека как объекта для генетических исследований.

21. Характеристика методов изучения генетики человека:

· генеалогический;

· фенотипический анализ с портретной диагностикой;

· цитологический (методы кратковременных и длительных культур);

· биохимический;

· ДНК-диагностика;

· близнецовый;

· популяционно-статистический;

· моделирование.

22. Характеристика основных типов наследования признаков человека:

· аутосомно-доминантный;

· аутосомно-рецессивный;

· сцепленный с Х-хромосомой рецессивный;

· сцепленный с Х-хромосомой доминантный;

· сцепленный с Y-хромосомой;

· нетрадиционные типы наследования:

- геномный импринтинг;

- митохондриальное наследование.

23. Этапы медико-генетического консультирования и его значение.

24. Пренатальная диагностика и ее роль в профилактике наследственных и врожденных заболеваний.

Б) Список основной и дополнительной литературы для подготовки к коллоквиуму:

Основная литература:

1. Биология: в 2 кн. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – 2-е изд., испр. – М.: Высш. шк., 1999-2008. – Кн.1: Жизнь. Гены. Клетка. Онтогенез. Человек.

2. Конспекты лекций.

Дополнительная литература:

1. Биология. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: Медицина. – 1984. – С. 35-39, 42-47, 66-87, 96-111, 116-149, 188-191, 196-201.

2. Биология. В 2-х кн. / Под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: Высш. шк. – 1997. – Кн.1. – С. 84-92, 118-130, 133-144, 152-154, 161-162, 182-189, 197-200, 220-231, 234-285, 427-437.

3. Биология. / А.А. Слюсарев, С.В. Жукова. – К.: Вища шк. – 1987. – С. 27-33, 64-68, 79-84, 91-94, 97-142, 156-159.

4. Биология с общей генетикой. / А.А. Слюсарев. – М.: Медицина. – 1977. – С. 37-43, 113-116, 131-138, 142-169, 184-191, 202-203.

5. Генетика человека: практикум для вузов. / Н.А. Топорнина; Н.С. Стволинская. – М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2001. – 96 с.

6. Генетика человека: учеб. для вузов. / В.А. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская. – М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2002. – 240 c.

7. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика: учеб. / Е.К. Гинтер. – М.: Медицина, 2003. – 448 c.

8. Заяц Р.Г., Бутвиловский В.Э., Рачковская И.В., Давыдов В.В. Общая и медицинская генетика. Лекции и задачи. – Ростов н/Д: Феникс, 2002. – С. 68-70, 84-89, 131-140, 145-155, 165-172, 178-189, 194-200, 203-207, 216-235, 247-248.

9. Пехов А. П. Биология: медицинская биология, генетика и паразитология/ А.П. Пехов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 656 с.

В) Задания для промежуточной аттестации студентов:

Задание 1: Решение генетической задачи по одной из изученных тем.

Задание 2: Собеседование по контрольным вопросам к коллоквиуму по генетике (II).

Задание 3: Решение тестовых заданий по изученным темам.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ТАБЛИЦА ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОДА

Первая буква в кодоне	Вторая буква в кодоне	Третья буква в кодоне
У	Ц	А	Г
У	Фен	Сер	Тир	Цис	У
Фен	Сер	Тир	Цис	Ц
Лей	Сер	СТОП	СТОП	А
Лей	Сер	СТОП	Трп	Г
Ц	Лей	Про	Гис	Арг	У
Лей	Про	Гис	Арг	Ц
Лей	Про	Глн	Арг	А
Лей	Про	Глн	Арг	Г
А	Иле	Тре	Асн	Сер	У
Иле	Тре	Асн	Сер	Ц
Иле	Тре	Лиз	Арг	А
Мет (СТАРТ)	Тре	Лиз	Арг	Г
Г	Вал	Ала	Асп	Гли	У
Вал	Ала	Асп	Гли	Ц
Вал	Ала	Глу	Гли	А
Вал	Ала	Глу	Гли	Г

ПРИМЕЧАНИЕ: Кодоны даны для иРНК, записанной в направлении 5´……3´

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ОБЩИЕ ПРАВИЛА РЕШЕНИЯ И ОФОРМЛЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ.

Для успешного решения генетических задач необходимого овладеть правилами введения генетической символики алгоритмом решения:

I. Генетические символы (указывается в "Дано"):

1. Прописной буквой латинского алфавита (А, В, С, Д и т. д.) обозначают домантный признак.

2. Строчной буквой латинского алфавита (а, в, с, d и т. д.) обозначают рецессивный признак.

3. Аллельные гены обозначают одинаковыми буквенными символами (А - доминантный признак, а - рецессивный признак), неаллельные гены - разными (А - доминантный признак 1; а - рецессивный признак 1; В - доминантный признак 2; b - рецессивный признак 2).

4. При наличии множественного аллелизма все аллели обозначают одинаковой прописной или строчной буквой с различными литерными степенями или штрихами (например, I⁰; I^А; I^В или А′, A′′, A′′′ и т. д.)

5. При локализации генов в одной хромосоме указывают схематично их расположение. Справа от вертикальной черты помещают символы генов, слева – расстояние между ними в процентах кроссинговера или морганидах.

Например: • А

10%

• В

6. При обозначении признаков, сцепленных с полом, вводят значок половых хромосом (Х^А; X^а; Y′).

II. Алгоритм решения задачи включает 6 ступеней:

1. Генотипы родителей: поколение родителей обозначается P в начале строки, затем указывается женский генотип со значком ♀ и мужской со значком ♂. Между генотипами родителей ставят значок скрещивания "х" (для растений и животных) или брака "┬" (для человека). Если в задаче предусмотрено несколько скрещиваний (либо браков), их следует нумеровать в порядке очередности (Р₁; Р₂; Р₃ и т.д.).

2. Фенотипы родителей.

3. Гаметы родителей: строка с вариантами гамет родителей обозначается буквой G. Количество сортов гамет зависит от числа случаев гетерозиготности анализируемых признаков по формуле 2ⁿ, где n - степень гетерозиготности (число случаев гетерозиготности).

Например: у организма с генотип АаВв 2 случая гетерозиготности (по гену А и по гену В). Следовательно, 2² = 4 сорта гамет у исследуемого организма.

При написании вариантов гамет следует помнить закон чистоты гамет, согласно которому в половую клетку попадает по одному гену из каждой аллельной пары. В приведенном примере у организма АаВв образуются следующие 4 сорта гамет: АВ, Ав, аВ, ав.

4. Комбинирование гамет родителей.

5. Генотипы гибридов первого поколения: строка с генотипами потомков обозначается F_1.

6. Фенотипы гибридов первого поколения.

7. Решение задач должно завершаться лаконичным ответом на все поставленные вопросы.

Покажем действие вышеперечисленных правил на примере.

Задача 1.

Голубоглазый мужчина, родители которого имели карие глаза, женился на кареглазой женщине, у отца которой глаза были голубые, а у матери - карие. Каковы генотипы всех перечисленных лиц? Какое потомство можно ожидать от этого брака?

1. Введем генетические символы и запишем:

Дано:Решение:

А – карие глаза

а – голубые глаза

1) Родители мужа:

Р₁: ♀ А_ ┬ ♂ А_

2) Родители жены:

Р₂: ♀ А_ ┬ ♂ аа

3) Исследуемый брак:

Р3: ♀ А_ ┬ ♂ аа

Генотипы Р₁, Р₂, Р₃?

Генотипы и фенотипы F₁?

2. Используя алгоритм решения с генетическим анализом, оформляем решение задачи (справа от "Дано"):

1) Т.к. муж аа => оба его кареглазых родителя являются гетерозиготами:

Р₁: ♀ Аа ┬ ♂ Аа.

2) Т.к. отец жены аа => его дочь является кареглазой гетерозиготой (Аа):

Р₂: ♀ АА(Аа) ┬ ♂ аа.

3) => Р3: ♀ Аа ┬ ♂ аа

кар.гл. гол.гл.

G: A; a a

F₁: Aa : aa

кар.гл. гол.гл.

1 : 1

(50% : 50%)

3. Получив в ходе решения все искомые данные, оформляем ответ:

1) Генотипы: а) родителей мужа Р₁: ♀ Аа; ♂ Аа;

б) родителей жены Р₂: ♀ АА(Аа); ♂ аа;

в) мужа и жены Р3: ♀ Аа; ♂ аа.

2) В данном браке (Р3) вероятность появления кареглазых и голубоглазых детей составляет 1:1.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3