Детоксицирующая функция печени
Обезвреживание веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы. В первой фазе вещество подвергается окислению, восстановлению, гидролизу, в результате образуются группы –ОН, –СООН, –SH, –NН2 и некоторые другие. Во второй фазе к этим группам присоединяется какое-либо вещество – глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацильный остаток (реакции конъюгации). Химическая модификация и конъюгация приводят к образованию в молекулах обезвреживаемых веществ гидрофильных групп. Это увеличивает растворимость вещества в воде и облегчает его выведение из организма. Кроме того, химическая модификация токсичных веществ, как правило, снижает их токсичность.
В некоторых случаях обезвреживание включает только одну фазу – первую или вторую. Многие вещества частично или полностью выводятся вообще без всяких изменений.
Главная роль в реакциях первой фазы обезвреживания принадлежит микросомальным ферментам (монооксигеназам). Основным компонентом микросомальной системы окисления является цитохром Р450. В эндоплазматическом ретикулуме гепацитов имеется много изоформ Р450; все они характеризуются широкой субстратной специфичностью, но все же различаются по специфичности. Они могут катализировать не только гидроксилирование, но и реакции других типов. В реакциях используются НАДФ·Н и молекулярный кислород.
Гидроксилирование: R–Н ® R–ОН
Эпоксидирование: R–CН=СН–R' ® R–CH–CH–R'
O
Сульфоокисление: R–S–R' ® R–S–R'
О
Дезалкилирование: RОСН3 ® RОН + Н2С=О
RNHСН3 ® RNH2 + Н2С=О
Восстановление нитросоединений: RNО2 ® RNH2
Примером реакций первой фазы обезвреживания является гидроксилирование бензола:
бензол фенол
Наиболее распространённая реакция второй стадии – присоединение глюкуроновой кислоты с образованием глюкуронида. Донором глюкуроновой кислоты служит УДФ-глюкуронат (УДФГК); реакция катализируется глюкуронилтрансферазой – интегральным белком эндоплазматического ретикулума:
В реакции конъюгации с серной кислотой донором остатка серной кислоты служит 3'-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС, ФАФ-SO3Н):
 |
Образование конъюгата с фенолом (фенилсульфата) происходит следующим образом:
В результате гнилостных процессов, протекающих в кишечнике, из тирозина образуются фенол и крезол, а из триптофона - скатол и индол. Эти вещества всасываются и с током крови поступают в печень, где обезвреживаются путем образования соединений с серной или глюкуроновой кислотой, точнее, с их активными формами: ФАФС и УДФГК.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) широко применяется как противовоспалительное средство, выводится после конъюгации с глюкуроновой кислотой или глицином, а также в форме гентизиновой кислоты. В результате подобных биохимических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (например, бензодиазепинов). Однако некоторые метаболиты бывают активными (метаболит кортизона кортизол, преднизона - преднизолон).
Некоторые вещества (барбитураты, галоперидол) индуцируют микросомальные ферменты печени, особенно цитохром Р450; другие вещества (хлорамфеникол, аллопуринол) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Одновременный прием двух препаратов, метаболизируемых одними и теми же микросомальными ферментами, может привести к усилению или ослаблению фармакологического действия одного из них или обоих.
Снижение активности микросомальных ферментов может привести к замедлению инактивации и элиминации некоторых лекарственных препаратов (фенобарбитал, глюкокортикоиды, тетрациклины, триметоприм) и многих других. Это ведет к снижению терапевтической дозы и терапевтического диапазона.
Механизмы, ответственные за элиминацию лекарственных веществ, могут привести и к образованию гепатотоксичных соединений. Например, при метаболизме парацетамола микросомальными ферментами печени образуется сильнодействующий свободный радикал, который может необратимо инактивировать многие ферменты и другие белки, связываясь с их сульфгидрильными группами. В норме токсическое действие этого радикала предотвращается реакцией с глутатионом. Однако при передозировке парацетамола или поражении печени запасы глутатиона в гепатоцитах быстро истощаются, и избыток метаболита может привести к инактивации клеточных белков и обширному некрозу гепатоцитов. При передозировке парацетамола необходимо быстро ввести ацетилцистеин - вещество, богатое сульфгидрильными группами.
Контрольные вопросы
1. Дайте характеристику химическому составу печени.
2. Какую роль играет печень в углеводном и липидном обмене?
3. Какие реакции метаболизма аминокислот и белков протекают в печени?
4. В чем заключается детоксицирующая функция печени?
5. Каков механизм обезвреживания ксенобиотиков в печени?
6. Какова роль печени в метаболизме билирубина?
7. Что такое прямой и непрямой билирубин?
8. Перечислите известные Вам виды желтух и их симптомы.
9. Какие анализы позволят отличить механическую желтуху от гемолитической?