Регуляция репродуктивной системы женщин.
1.1. Уровни регуляции. Органы мишени.
Репродуктивная система организована по иерархическому принципу, в ней выделяют 5 уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи.
Функциональная структура репродуктивной системы представлена на рис. 1.
Первый уровень репродуктивной системы - экстрагипоталамические церебральные структуры (кора головного мозга, гипокамп). Импульсы из внешней среды и интерорецепторов передаются через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.
Выделены и синтезированы:
а) классические синаптические нейротрансмиттеры: аминокислоты (γ-аминомасляная кислота, глутамат натрия) и моноамины (ацетилхолин, серотонин, дофамин, норадреналин и др.);
б) морфиноподобные опиоидные нейропептиды: эндорфины, энкефалины, динорфины.
Второй уровень репродуктивной системы – гипофизарная зона гипоталамуса (аркуатные, вентро и дорсомедиальные ядра).
Нервные клетки этих ядер обладают нейросекреторной активностью, в них образуются нейропептиды (либерины, статины).
К нейропептидам относят группу гормонов, имеющих регулирующее значение для репродуктивной системы:
· гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ);
· тиреотропный рилизинг-гормон (ТРГ);
· кортикотропный рилизинг-гормон (КРГ);
· соматотропный рилизинг-гормон(СРГ).
Секреция ГнРГ носит пульсирующий характер – примерно 1 импульс в час (цирхоральный ритм). Выделение ГнРГ регулируется по механизму обратной связи с эстрадиолом и прогестероном.
Опиоиды и катехоламины оказывают тормозящее влияние на выделение ГнРГ.
ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на гонадотрофах гипофиза и стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Секреция происходит прерывисто и синхронизирована с пульсирующим выделением ГнРГ из гипоталамуса.
Функциональная структура РС
Рис. 1. Функциональная структура репродуктивной системы. Нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, серотонин; опиоидные пептиды; β-эндорфины, энкефалин); ОК – окситоцин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р - релаксин; И – ингибин.
ТРГ – стимулирует выделение пролактина (ПРЛ). Дофамин тормозит выделение ПРЛ из лактотрофов гипофиза.
Третий уровень репродуктивной системы – гипофиз, точнее его передняя доля – аденогипофиз, в котором синтезируются гонадотропные гормоны:
· фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ);
· лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ);
· пролактин (ПРЛ).
По химической структуре ФСГ и ЛГ сходны, они оба являются гликопротеидами, состоят из α и β-субъединиц; α-субъединица – общая, β-субъединица варьирует и этим определяется специфичность действия каждого гормона.
Импульс ФСГ значительно меньше, чем импульс ЛГ. Интервалы между импульсами 1-2 часа в фолликулиновую фазу цикла и около 4 часов в лютеиновую. В середине цикла увеличивается и частота, и амплитуда импульсов. Рецепторы ФСГ имеются в гранулезных клетках. Биологическое действие ФСГ направлено на фолликулогенез. ФСГ стимулирует рост фолликулов и их созревание; индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы. Под влиянием ФСГ увеличивается содержание ароматаз в зреющем фолликуле.
Рецепторы ЛГ имеются в тека-клетках, а также в гранулезных, в зависимости от стадии зрелости фолликула. ЛГ стимулирует образование андрогенов (предшественников эстрогенов), способствует овуляции и стимулирует синтез прогестерона.
ПРЛ оказывает влияние на рост молочных желез, регулирует лактацию.
Четвертый уровень репродуктивной системы – яичники, в них происходят сложные процессы развития фолликулов и синтеза стероидов.
Яичниковый менструальный цикл делится на 3 фазы: фолликулярную, фазу овуляции и лютеиновую.
Фолликулярная, или пролиферативная, фаза цикла более вариабельна, чем лютеиновая. Длительность фазы от 10 до 14 дней. Фолликулярная фаза происходит под влиянием ФСГ.
Фолликулогенез начинается в позднюю лютеиновую фазу предшествующего цикла и завершается созреванием фолликула и овуляцией.
Развитие фолликулов происходит по схеме: примордиальный – первичный (преантральный) – вторичный (антральный) – третичный (преовуляторный или граафов пузырек) (рис. 2).
Рис. 2. Этапы развития доминантного фолликула.
По мере роста антрального фолликула увеличивается содержание эстрогенов в фолликулярной жидкости. Уровень эстрогенов Е2 быстро увеличивается достигая пика приблизительно за 24-36 часов до овуляции. Подъем уровня Е2 стимулирует выброс ЛГ, на гранулезных клетках появляются рецепторы к ЛГ, что в свою очередь вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и продукцию прогестерона. Увеличение прогестерона снижает уровень эстрогенов, что вызывает второй пик ФСГ в середине цикла.
Овуляция наступает через 10-12 часов после пика ЛГ.
Прогестерон усиливает активность протеолитических энзимов, вместе с простагландином участвующих в разрыве стенок фолликула. Вызванный прогестероном пик ФСГ способствует выходу ооцита из фолликула путем превращения плазминогена в протеолитический энзим плазмин.
Лютеиновая фаза цикла происходит под влиянием ЛГ. Процесс развития желтого тела принято делить на 4 фазы: пролиферации, васкуляризации, расцвета и обратного развития.
Желтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Пик прогестерона наблюдается на 3-й день после пика ЛГ. Прогестерон и эстрадиол в лютеиновую фазу секретируются эпизодически в корреляции с пульсовым выходом ЛГ.
Желтое тело очень быстро, на 9-11-й день после овуляции, уменьшается.
Регрессия желтого тела ведет к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, что позволяет очень быстро восстановить секрецию ГнРГ и снять механизм обратной связи с гипофиза.
Увеличение ГнРГ дает превалирование ФСГ над ЛГ. Увеличение уровня ФСГ приводит к росту фолликулов с последующим выбором доминантного фолликула и начинается новый цикл.
Яичниковый стероидогенез всегда ЛГ зависим. По мере роста фолликула тека-клетки экспрессируют Р450 с 17-энзим, который образует из холестерола андрогены.
В гранулезных клетках фолликула под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрогены (рис. 3).
Составной частью аутокринно-паракринного регулятора являются пептиды (ингибин, активин, фоллистатин), которые синтезируются гранулезными клетками в ответ на действие ФСГ и поступают в фолликулярную жидкость.
Рис. 3.
Ингибин подавляет секрецию ФСГ; активин стимулирует высвобождение ФСГ из гипофиза и усиливает действие ФСГ в яичнике; фоллистатин – подавляет активность ФСГ за счет связывания активина.
Рост и дифференцировка овариальных клеток находится под влиянием инсулиноподобных факторов роста (ИФР).
ИФР-1 воздействует на гранулезные клетки, вызывая увеличение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), прогестерона, окситоцина, протеогликана и ингибина.
ИФР-1 действует на тека клетки, вызывая увеличение продукции андрогенов.
Тека-клетки, в свою очередь, продуцируют тумор-некротизирующий фактор (ТНФ) и эпидермальный фактор (ЭФР), которые регулирутся ФСГ.
ЭФР стимулирует пролиферацию гранулезных клеток.
ИФР-2 – основной фактор увеличения фолликулярной жидкости, в ней также обнаружены ИФР-1, ТНФ и ЭФР.
Нарушение паракринного и/или аутокринного регулирования овариальной функции, по-видимому, играет роль в нарушениях овуляции в формировании поликистозных яичников.
Пятым уровнем репродуктивной системы являются ткани-мишени: половые органы, молочные железы, волосянные фолликулы, и кожа, кости, жировая ткань.
Клетки названных тканей и органов содержат рецепторы половых гормонов.
В каждом цикле эндометрий проходит 3 фазы циклических изменений: менструальную (5±2 дня); пролиферацию (до момента овуляции) и секреторную (с момента овуляции (14±2 дня).
Первый день менструального кровотечения считается первым днем менструального цикла.
После менструации базальный слой эндометрия содержит эндометриальные железы и очень тонкий слой стромальных клеток – 1-2 мм. Под влиянием эстрогенов начинается быстрый рост желез стромы за счет митотического деления клеток. К концу пролиферативной стадии толщина эндометрия составляет 12-14 мм.
Через 48-72 часа после овуляции увеличенный уровень прогестерона превращает пролиферативную фазу развития эндометрия в секреторную.В секреторную фазу цикла эндометриальные железы образуют характерные гликогенсодержащие вакуоли.
На 6-7 день после овуляции секреторная активность желез эндометрия максимальна. Эта активность продолжается до 10-12-го дня после овуляции и затем резко снижается.
На 26-й день цикла начинаются дегенеративные изменения, которые завершаются менструальным кровотечением на 28-й день цикла.
Менструальный цикл – это повторяющееся выражение деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники, вызванными ею структурными и функциональными изменениями репродуктивного тракта: матки, маточных труб, влагалища. Кульминация каждого цикла – менструальные кровотечения, первый день которого считается началом цикла (Yen S Jaffe R, 1998).
Целесообразно разделить менструальный цикл на яичниковый и маточный.
Нормальный менструальный цикл продолжительностью от 21 до 35 дней принято называть двухфазным. Наиболее часто продолжительность менструального цикла составляет 28 дней (нормопонирующий).
Все многообразие нарушений менструальной функции можно свести к следующим основным видам.