Фармакокинетические параметры метформина
Mетформин относительно медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При суточной дозе 0,5 - 1,5 г биодоступность составляет 50 - 60 %. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствуют дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8 - 19 ч.
Производные сульфанилмочевины
В патогенезе СД 2 типа абсолютно доказанным является факт нарушения секреции инсулина b-клетками островков Лангерганса, что приводит к относительному, а с течением времени нередко и к абсолютному, дефициту инсулина. Это означает, что, невзирая на факт наличия у больных СД 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся ИР собственного инсулина оказывается недостаточно, так как b-клетки не в состоянии обеспечить необходимое количество гормона в крови. Таким образом, в случае невозможности достижения компенсации углеводного обмена на фоне диетотерапии или применения метформина необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию инсулина в крови, что возможно на фоне назначения ПСМ.
Предполагается, что имеется, как минимум три механизма действия ПСМ:
- Увеличение высвобождения инсулина из b-клеток.
- Снижение уровня глюкогона в сыворотке.
Механизм не ясен, однако возможно, что он связан с непрямым угнетением, обусловленным увеличением секреции как инсулина, так и соматостатина, которые подавляют секрецию a-клеток.
- Внепанкреатический эффект, заключающийся в усилении действия инсулина на ткани-мишени.
Производные сульфанилмочевины первой генерации для оказания сахароснижающего эффекта должны присутствовать в крови в высоких концентрациях (микромоли). Это повышает риск различных побочных действий данной группы ПССП, в связи с чем в настоящее время они практически не используются.
ПСМ второй генерации, применяющиеся в лечении СД 2 типа с 60-х годов, оказывают в 50 - 100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации. Для осуществления указанного эффекта достаточны низкие концентрации этих препаратов в крови (наномоли), что предотвращает возникновение множества побочных явлений, наблюдавшихся при использовании ПСМ первой генерации.
Все ПСМ имеют сходную структуру, а их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Однако некоторые особенности химической структуры препаратов второй генерации обусловливают их большую активность по отношению к рецепторам b-клеток.
Вследствие различной аффинности к рецепторам СМ препараты второй генерации обладают различной способностью стимулировать секрецию инсулина. Кроме того, каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют их оптимально использовать в тех или других ситуациях.
Среди препаратов ПСМ второй генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид (традиционная фармацевтическая форма), гликлазид, гликвидон, а также новые сахароснижающие средства и новые формы уже известных - глимепирид и глипизид ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система).
Побочные эффекты при применении ПСМ наблюдаются в исключительных случаях и проявляются:
- диспепсическими расстройствами
- ощущением металлического привкуса во рту
- аллергическими реакциями
- лейко- и тромбоцитопенией
- агранулоцитозом
В таких случаях снижают дозу или отменяют препарат. При использовании ПСМ 2-го поколения указанные изменения практически не наблюдаются.
Ингибиторы a- глюкозидаз (ИГ)
Активный компонент глюкобая - акарбоза - азотсодержащий псевдотетрасахарид
Механизм действия: акарбоза конкурентно ингибирует ферменты сахаразу, гликоамилазу, мальтазу, декстразу, а также панкреатическую амилазу, локализованные на щеточной кайме эпителия тонкой кишки и участвующие в конечной стадии переваривания углеводов. Это приводит к замедлению расщепления ди-, олиго-, и полисахаридов до глюкозы и, соответственно, замедлению ее абсорбции. Акарбоза практически не оказывает влияния на лактазу, которая является -глюкозидазой.
Таким образом, основным эффектом акарбозы является снижение постпрандиального уровня глюкозы, что имеет очень важное значение в процессе достижения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа. Кроме того, при монотерапии ИГ исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время.
Режим дозирования. Лечение начинают с дозы 0,05 г однократно перед сном. Далее, при необходимости, дозу можно повысить до 0,1 г три раза в сутки. Средняя доза акарбозы составляет 0,3 г. Увеличение дозы препарата рекомендуется производить с интервалом 1 - 2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.
Побочными действиями ИГ являются метеоризм, обусловленный брожением неферментированных углеводов, и диаррея. Эти проявления, однако, находятся в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. При постепенной адаптации пациента к ИГ возможно избежать возникновения перечисленных выше побочных явлений.
В настоящее время единственным препаратом, зарегестрированным Фармкомитетом РФ для профилактики развития сахарного диабета типа 2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, является акарбоза (Глюкобай).
Основным противопоказанием к применению акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта (грыжи различной локализации и язвенный колит). Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с гастропарезом вследствие автономной диабетической нейропатии.
Меглитиниды
Репаглинид (Ново Норм Novo Nordisk, Дания – таблетки, 0,5, 1 и 2 мг) относится к классу прандиальных регуляторов гликемии и является производным бензойной кислоты.
Механизм действия и фармакокинетические свойства:также как и ПСМ, репаглинид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые К-каналы b-клеток. В отличие от производных сульфанилмочевины, репаглинид быстро всасывается и быстро выводится из организма. При пероральном приеме действие репаглинида начинается сразу, достигает максимума приблизительно через 30-50 мин, а период полураспада составляет 48 мин. Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему наступлению пика действия препарат можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи, что способствует нормализации постпрандиального уровня сахара крови. За счет короткого периода полураспада препарат быстро выводится из организма, снижая риск возникновения гипогликемических состояний. Выведение репаглинида и продуктов его метаболизма осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с патологией мочевыводящей системы.
Показания:сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации одной диетой в сочетании с физическими нагрузками).
Противопоказания:
· Схарный диабет 1 типа.
· Диабетические комы.
· Выраженные нарушения функции печени и /или почек.
· Беременность и лактация.
Побочные эффекты:
· Гипокликемические реакции.
· Диспепсические явления.
· Транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
Режим дозирования. Начальная доза 0,5 мг перед основным приемом пищи, однократная доза не более 4 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Препарат обычно назначают 3 раза в сутки.
Инсулиновые сенситайзеры
Инсулиновые сенситайзеры представляют группу новых сахароснижающих препаратов тиозолидиндионового ряда (пиоглитазон (Актос Eli Lille, США, таблетки, 15 и 30 мг), троглитазон, энглитазон и др.).
Механизм действия. Препараты этой группы способны непосредственно уменьшать периферическую инсулинорезистентность. Вероятнее всего, эффекты глитазонов обусловлены связыванием и активацией ядерных рецепторов PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor). Эти рецепторы регулируют активность генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Исследования на культурах клеток показали, что тиазолидиндионы обладают свойствами повышать базальную и стимулированную инсулином утилизацию глюкозы в клетках, препятствовать ингибированию киназной активности инсулинового рецептора под действием высокой концентрации глюкозы, увеличивать активность гликогенсинтетазы в культурах скелетных миоцитов, подавлять глюконеогенез и окисление свободных жирных кислот в культурах гепатоцитов, а также усиливать стимулированную глюкозой секрецию инсулина b-клетками. Кроме того, лечение тиазолидиндионами ведет к снижению уровня циркулирующих триглециридов на 20% и к статистически значимому повышению уровня ЛВП-холестерина на 10%. Уровень свободных жирных кислот в плазме крови снижается на 15-32% (в зависимости от дозы препарата). Некоторые из них, например троглитазон, отличается тем, что он синтезирован на основе a-токоферола, благодаря чему способен ингибировать перекисное окисление липидов.
Показания.Сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации сахарного диабета диетой в сочетании с физическими нагрузками). Применяется в виде монотерапии или в комбинации с производными сульфанилмочевины, метформином, инсулином.
Противопоказания:
· Сахарный диабет 1 типа.
· Диабетические комы.
· Выраженные нарушения печени и/или почек.
· Беременность и лактация.
· Гиперчувствительность.
Побочные эффекты.Гипогликемические реакции, анемия, отеки, аллергические реакции. Данных, свидетельствующих о гепатотоксичности нет.
Режим дозирования.Препарат принимают1 раз в сутки независимо от приема пищи. Начальная доза 15 мг/сут. Максимальная доза – 45 мг/сут при монотерапии и 30 мг/сут при комбинированной терапии.