Эндокринные эффекты инсулина

Метаболизм инсулина

Печень и почки – два основных органа, выводящие инсулин из кровеносного русла, предположительно за счет гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После этого расщепления происходит дальнейшее разрушение гормона за счет протеолиза. Благодаря расположению в конечной точке кровотока портальных вен печень в норме удаляет из крови 60% секретируемого поджелудочной железой инсулина. Приблизительно 35-40% эндогенного гормона удаляется почками. Однако у инсулинзависимых диабетиков, получающие подкожные инъекции инсулина, это соотношение является обратным: более 60% экзогенного инсулина удаляется почками и не более 30-40% - печенью. Период полувыведения инсулина из крови составляет 3-5 минут.

Действие на печень:

· Угнетает гликогенолиз, тормозит превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты (кетогенез), угнетает превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез) за счет интенсификации процессов фосфорилирования, что приводит к активации пируваткиназы, фосфофруктокиназы и глюкокиназы, в то время как активность ферментов глюконеогенеза, включая пируваткарбоксилазу, фосфоенолпи-руваткарбоксикиназу, фруктозобисфосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу, подавляется.

· Анаболическое действие: способствует депонированию глюкозы в виде гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу, ингибирует фосфорилазу). Активизи-рует синтез триглицеридов и образование липопротеидов очень низкой плотности.

Действие на мышцы:

· Активация синтеза белков – усиливает транспорт аминокислот, увеличивает рибосомальный синтез белков.

· Активация синтеза гликогена – усиливает транспорт глюкозы, активирует гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

Действие на жировую ткань:

· Увеличение депонирования триглицеридов в жировых клетках за счет:

· Индукции и активации липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов.

· Транспорта глюкозы в клетки с образованием глицерофосфата, который способствует этерификации жирных кислот, образующихся при гидролизе липопротеидов.

· Угнетения внутриклеточного липолиза депонированных триглицеридов за счет прямого ингибирования внутриклеточной липазы.

Вещества, добавляемые к инсулину

Добавки к инсулину вносят для:

а) удлинения действия инсулина и кристаллизации,

б) дезинфекции,

в) придания препарату буферных свойств.

Удлиняющее действие инсулина.

НПХ-инсулин (синонимы - нейтральный протамин Хагедорна, NPH, изофан-инсулин, протамин-инсулин) содержит инсулин и протамин в изофанных, то есть равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина. Протамин - белок со щелочными свойствами, который получают из рыбьих молок. Аллергические реакции на него встречаются крайне редко. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. Чтобы протамин мог образовывать кристаллы инсулина, добавляют небольшое количество цинка, фенола и/или крезола.

Инсулин-цинк-суспензия (ИЦС) был разработан после того, как было обнаружено, что добавление небольших количеств цинка при нейтральном рН удлиняет действие инсулина. Первым препаратом этого типа был инсулин Ленте. Буферные свойства раствору придают не с помощью фосфатного (как в случае с протамин-инсулином), а с помощью других буферов, например ацетатного. Степень замедления действия инсулина в препаратах ИЦС зависит от физического состояния инсулина (величины кристаллов): аморфная ИЦС действует быстрее, чем кристаллическая ИЦС. Из аморфной и кристаллической ИЦС можно сделать смесь, которая по длительности действия будет аналогична НПХ-инсулину.

Вещества, необходимые для кристаллизации и придания буферных свойств

Для перевода инсулина в кристаллическое состояние в ИЦС необходимо добавлять NaCl. Некоторые препараты в качестве буфера содержат фосфаты. Фосфатсодержащий инсулин ни в коем случае нельзя смешивать с ИЦС! Иначе может выпасть осадок фосфата цинка, который непредсказуемым образом укоротит продолжительность действия цинк-инсулина.

Концентрация инсулина

Первые препараты инсулина содержали лишь 1 единицу инсулина в 1 мл. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл (U-40). Однако, по рекомендациям ВОЗ, Европейской и Всемироной федерации диабета к 2000 году многие страны мира перешли на использование препаратов инсулина с концентрацией 100 единиц в 1 мл (U-100).

Фармакотерапия СД 1 типа

Для лечения СД 1 типа и профилактики сосудистых осложнений в РФ применяются только генноинженерные инсулины человека или аналоги инсулина человека Инсулины свиные и человеческие полусинтетические, полученные из свиных в настоящее время не используются

Как только инсулин попадает в кровь, он связывается со специфичными рецепторами, которые обнаружены на клеточных мембранах большинства тканей. Рецепторы связывают инсулин в пикомолярных количествах с высокой специфичностью и аффинностью. Полный инсулиновый рецептор состоит из двух гетеродимеров, каждый их которых содержит a-субъединицу, полностью расположенную вне клетки и являющуюся распознающей частью, и b-субъединицу, которая «прошивает» мембрану. Инсулин связывается с a-субъединицей рецептора на клеточной мембране, что приводит к автофосфорилированию b-субъединицы рецептора. В результате передачи импульса внутри клетки активируется система киназ и происходит транслокация транспортера глюкозы GLUT-4 в клеточную мембрану. Это обеспечивает проникновение глюкозы внутрь клетки. Различные гормональные вещества (например, гидрокортизон) снижают аффинитет рецепторов к инсулину. Гормон роста, наоборот, немного повышает его.

Бигуаниды

Метформин (Глюкофаж) является единственным производным гуанидина, который применяется в настоящее время в терапии больных СД 2 типа. В настоящее время доказано, что влияние метформина на метаболизм глюкозы обусловлено следующими механизмами:

· повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза

· уменьшение продукции глюкозы печенью (торможением поступления аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола - основных субстратов глюконеогенеза, в гепатоциты и ингибированием пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-биофосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы)

· уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте

· увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани

· усиление действия инсулина

· увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток

· увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях

Исследования последних лет показали, что метформин не только оказывает антигипергликемическое действие, столь важное в профилактике осложнений СД, но и обладает рядом других механизмов, активно участвующих в процессе замедления процессов атеросклероза:

· способствует снижению липидов крови

· подавляет ингибитор активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1)

· препятствует увеличению массы тела при комбинированной терапии и способствует ее снижению при монотерапии за счет уменьшения жировой ткани,

· вносит некоторый вклад в снижение АД

Ингибиторы a- глюкозидаз (ИГ)

Активный компонент глюкобая - акарбоза - азотсодержащий псевдотетрасахарид

Механизм действия: акарбоза конкурентно ингибирует ферменты сахаразу, гликоамилазу, мальтазу, декстразу, а также панкреатическую амилазу, локализованные на щеточной кайме эпителия тонкой кишки и участвующие в конечной стадии переваривания углеводов. Это приводит к замедлению расщепления ди-, олиго-, и полисахаридов до глюкозы и, соответственно, замедлению ее абсорбции. Акарбоза практически не оказывает влияния на лактазу, которая является -глюкозидазой.

Таким образом, основным эффектом акарбозы является снижение постпрандиального уровня глюкозы, что имеет очень важное значение в процессе достижения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа. Кроме того, при монотерапии ИГ исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время.

Режим дозирования. Лечение начинают с дозы 0,05 г однократно перед сном. Далее, при необходимости, дозу можно повысить до 0,1 г три раза в сутки. Средняя доза акарбозы составляет 0,3 г. Увеличение дозы препарата рекомендуется производить с интервалом 1 - 2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.

Побочными действиями ИГ являются метеоризм, обусловленный брожением неферментированных углеводов, и диаррея. Эти проявления, однако, находятся в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. При постепенной адаптации пациента к ИГ возможно избежать возникновения перечисленных выше побочных явлений.

В настоящее время единственным препаратом, зарегестрированным Фармкомитетом РФ для профилактики развития сахарного диабета типа 2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, является акарбоза (Глюкобай).

Основным противопоказанием к применению акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта (грыжи различной локализации и язвенный колит). Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с гастропарезом вследствие автономной диабетической нейропатии.

Меглитиниды

Репаглинид (Ново Норм Novo Nordisk, Дания – таблетки, 0,5, 1 и 2 мг) относится к классу прандиальных регуляторов гликемии и является производным бензойной кислоты.

Механизм действия и фармакокинетические свойства:также как и ПСМ, репаглинид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые К-каналы b-клеток. В отличие от производных сульфанилмочевины, репаглинид быстро всасывается и быстро выводится из организма. При пероральном приеме действие репаглинида начинается сразу, достигает максимума приблизительно через 30-50 мин, а период полураспада составляет 48 мин. Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему наступлению пика действия препарат можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи, что способствует нормализации постпрандиального уровня сахара крови. За счет короткого периода полураспада препарат быстро выводится из организма, снижая риск возникновения гипогликемических состояний. Выведение репаглинида и продуктов его метаболизма осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с патологией мочевыводящей системы.

Показания:сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации одной диетой в сочетании с физическими нагрузками).

Противопоказания:

· Схарный диабет 1 типа.

· Диабетические комы.

· Выраженные нарушения функции печени и /или почек.

· Беременность и лактация.

Побочные эффекты:

· Гипокликемические реакции.

· Диспепсические явления.

· Транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

Режим дозирования. Начальная доза 0,5 мг перед основным приемом пищи, однократная доза не более 4 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Препарат обычно назначают 3 раза в сутки.

Инсулиновые сенситайзеры

Инсулиновые сенситайзеры представляют группу новых сахароснижающих препаратов тиозолидиндионового ряда (пиоглитазон (Актос Eli Lille, США, таблетки, 15 и 30 мг), троглитазон, энглитазон и др.).

Механизм действия. Препараты этой группы способны непосредственно уменьшать периферическую инсулинорезистентность. Вероятнее всего, эффекты глитазонов обусловлены связыванием и активацией ядерных рецепторов PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor). Эти рецепторы регулируют активность генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Исследования на культурах клеток показали, что тиазолидиндионы обладают свойствами повышать базальную и стимулированную инсулином утилизацию глюкозы в клетках, препятствовать ингибированию киназной активности инсулинового рецептора под действием высокой концентрации глюкозы, увеличивать активность гликогенсинтетазы в культурах скелетных миоцитов, подавлять глюконеогенез и окисление свободных жирных кислот в культурах гепатоцитов, а также усиливать стимулированную глюкозой секрецию инсулина b-клетками. Кроме того, лечение тиазолидиндионами ведет к снижению уровня циркулирующих триглециридов на 20% и к статистически значимому повышению уровня ЛВП-холестерина на 10%. Уровень свободных жирных кислот в плазме крови снижается на 15-32% (в зависимости от дозы препарата). Некоторые из них, например троглитазон, отличается тем, что он синтезирован на основе a-токоферола, благодаря чему способен ингибировать перекисное окисление липидов.

Показания.Сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации сахарного диабета диетой в сочетании с физическими нагрузками). Применяется в виде монотерапии или в комбинации с производными сульфанилмочевины, метформином, инсулином.

Противопоказания:

· Сахарный диабет 1 типа.

· Диабетические комы.

· Выраженные нарушения печени и/или почек.

· Беременность и лактация.

· Гиперчувствительность.

Побочные эффекты.Гипогликемические реакции, анемия, отеки, аллергические реакции. Данных, свидетельствующих о гепатотоксичности нет.

Режим дозирования.Препарат принимают1 раз в сутки независимо от приема пищи. Начальная доза 15 мг/сут. Максимальная доза – 45 мг/сут при монотерапии и 30 мг/сут при комбинированной терапии.

Метаболизм инсулина

Эндокринные эффекты инсулина

Действие на печень:

Действие на мышцы:

· Активация синтеза белков – усиливает транспорт аминокислот, увеличивает рибосомальный синтез белков.

Действие на жировую ткань:

· Увеличение депонирования триглицеридов в жировых клетках за счет:

· Индукции и активации липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов.