Нормотимики (тимоизолептики)

ЛС, способные нивелировать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения) и при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики.

К препаратам нормотимического действия относятся:

• соли лития (карбонат, глюконат, сульфат, хлорид, цитрат, оксибутират, пролонгированные препараты лития);

• производные карбазепина:
- карбамазепин (финлепсин^*, тегретол^*);
- окскарбазепин (трилептал^*);

• производные вальпроевой кислоты (все указанные ниже соединения имеют общий механизм действия, обусловленный уровнем вальпроата в плазме крови):
- соли вальпроевой кислоты:
■ натриевая (депакин*, конвулекс*, вальпарин*, ацедипрол*, эвериден^*, энкорат^*, апилепсин^*);
■ кальциевая (конвульсофин^*);
■ магниевая (дипромал^*);
- дипропилацетамид* (депамид*);
- дивальпроекс натрия* (депакот*);

• блокаторы кальциевых каналов: верапамил (финоптин^*, изоптин^*), нифедипин (адалат^*, коринфар^*), дилтиазем (кардил^*).

Фармакодинамика

Нормотимический эффект связывают с воздействием на ГАМК-ергическую систему. Известно, что периферические ГАМК-ергические рецепторы принимают участие в регуляции активности кальциевых каналов и функциональной стабилизации клеточных мембран. Оказалось, что карбамазепин в высоких дозах и соли вальпроевой кислоты, подобно солям лития, снижают метаболизм ГАМК путём ингибирования её трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. ГАМК же, в свою очередь, является пресинаптическим модулятором дофаминергических нейронов, чем, соответственно, и тормозит гипотетический пусковой механизм циркулярных фаз.

Кроме дофаминергического эффекта, определённым сходством нормотимики обладают во влиянии на холинергическую систему. Было высказано предположение, что эти препараты прерывают нейрональную передачу за счёт подавления проводимости для Na+ на уровне клеточной мембраны и регулирования переноса через нее моновалентных катионов.

Центральное действие препаратов связано с влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы, с подавлением активации аденилатциклазы циклического цАМФ, цГМФ и целым рядом других механизмов. Этим, наверное, можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и противосудорожных ЛС с нормотимической активностью.

Нормотимические препараты обладают отчётливым антиманиакальным эффектом, антидеперссивное их действие при лечебном и, в меньшей степени, при профилактическом применении выражено значительно слабее. Имеются также данные, что все они оказывают минимальное регулирующее или замедляющее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе на циркадианный. Это, в частности, обнаруживается в нормализации ритма «сон-бодрствование», нарушенного у больных с фазовыми проявлениями.

Фармакокинетика

Независимо от путей введения, соли лития быстро диссоцируют и циркулируют в виде ионов. Ионы лития легко всасываются из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови при пероральном приёме карбоната лития создается уже через 1-3 ч. Ионы лития не связываются с белковыми фракциями крови и поэтому быстро распределяются по всем тканям организма. Быстрее всего литий проникает в почки, наиболее медленно - в мозг. В спинномозговой жидкости содержится в среднем в два раза меньше лития, чем в плазме крови. 95% введённого лития выводится почками. Хотя для полного выведения из организма требуется 10-14 дней, половина введённой дозы элиминируется уже через сутки. Выведение лития происходит пропорционально его концентрации в плазме крови, при этом 4/5 части фильтруемого через клубочки лития реабсорбируется вместе с натрием и водой в проксимальных канальцах. В дистальных канальцах литий практически не подвергается обратному захвату. Поэтому почечный клиренс лития весьма постоянен и составляет около 1/5 части уровня клубочковой фильтрации. При отрицательном балансе натрия и воды увеличивается и реабсорбция лития. Кроме того, литий обладает собственным салуретическим и диуретическим действием.

Карбамазепин медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и пик его концентрации в крови достигается только через 4- 10 ч после приёма. Период полувыведения карбамазепина колеблется от 36 до 15 ч и зависит от длительности применения. Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет около 25-60% концентрации препарата в плазме.
Таблица 28-21.Некоторые фармакокинетические параметры карбоната лития, карбамазепина и вальпроата натрия

Показания

С профилактической целью применяются при фазнопротекающих аффективных нарушениях (психотических расстройствах настроения).

Режим дозирования и особенности применения. Действие солей лития обусловлено постоянным присутствием определённого количества лития в организме. Однократный приём терапевтического эффекта не даёт, поэтому в крови должна поддерживаться необходимая концентрация лития.

Таб. 28-22.Противопоказания к назначению карбоната лития, карбамазепина и вальпроата натрия

Для эффективной терапии солями лития чрезвычайно большое значение имеет правильно подобранная доза, которая рассчитывается так, чтобы концентрация лития в плазме крови была не ниже 0,5 и не выше 1,2 ммоль/л. При более низких концентрациях как лечебное, так и профилактическое действие лития, как правило, не проявляется, при более высоких - могут появляться начальные симптомы интоксикации.

Оптимальный интервал для достижения антиманиакального терапевтического эффекта составляет 0,8-1,2 ммоль/л, профилактического - 0,4-0,8 ммоль/л. Концентрация лития определяется через 8-12 ч после приёма последней дозы лития, чаще утром, натощак.

Так, пожилым больным в связи с общим снижением уровня клубочковой фильтрации для поддержания адекватной концентрации лития требуются дозы значительно меньшие, чем молодым больным. Например, больному в возрасте 65 лет необходимо назначить дозу в среднем на 34% меньшую, чем больному в возрасте 25 лет.

В настоящее время наиболее распространено применение углекислой соли лития - карбоната лития. Лечение маниакальных состояний рекомендуется начинать с 900 мг/сут (по одной таблетке 3 раза), постепенно повышая дозу за 4-5 дней до 1500-2100 мг. В первую неделю особенно уровень лития желательно определять дважды. При отсутствии побочных явлений и если концентрация лития в плазме не превышает 1,2 ммоль/л, дозу препарата под контролем концентрации в крови продолжают повышать до достижения отчётливого терапевтического эффекта. После купирования основных проявлений маниакального состояния, как правило, ко 2-3-й неделе, дозу лития постепенно снижают и поддерживают его концентрацию в крови на уровне 0,5-0,8 ммоль/л. При установлении равновесия между приёмом и выделением лития, которое характеризуется подобранной устойчивой дозой и концентрацией его в крови, определение лития в крови может проводится один раз в месяц.

Профилактическую терапию карбонатом лития начинают с минимальных суточных доз (300-600 мг). Через неделю определяют концентрацию лития в плазме крови. Если она не достигает необходимого уровня (0,6 ммоль/л), дозу повышают на 300 мг и через неделю вновь проверяют концентрацию. Постепенно повышая таким образом дозу, подбирают количество препарата, обеспечивающее концентрацию 0,4-0,6 ммоль/л. Обычно профилатические дозы составляют 900-1200 мг карбоната лития в день, их равномерно распределяют на трёхразовый приём. Для подбора адекватной профилактической дозы необходимо определить концентрацию лития в крови вначале не реже одного раза в два месяца, в последующем - один раз в 4-6 мес. При изменении дозы лития концентрацию вновь необходимо проверить через неделю.

Несколько облегчает проведение профилактической терапии применение пролонгированных (ретардированных) форм препаратов лития (микалит* и др.), которые можно применять 1 раз в сутки.

Карбамазепин (финлепсин*, тегретол* и др.) назначается по 200 мг после еды. Существуют ретардированные формы карбамазепина (тегретол СР^*, финлепсин-ретард^*) по 200 и 400 мг в таблетках, которые всасываются постепенно в течение 24 ч и обеспечивают более равномерную концентрацию в плазме в течение суток.

Увеличение дозы карбамазепина осуществляют постепенно, по мере адаптации к нему от 1-2 таблеток в первую неделю с последующим увеличением на 1 таблетку в неделю. Замедленный темп увеличения дозы карбамазепина связан с возникновением в первые дни лечения или при резком повышении дозы побочных явлений в виде тошноты, сонливости, вялости, мышечной слабости, диплопии, дизартрии, головокружений, атаксических нарушений походки и координации движений. При медленном темпе повышения дозировок подобных явлений, как правило, не наблюдается. В случае их возникновения необходимо уменьшить дозу на 1-2 таблетки. Через 2-3 нед лечения при отсутствии побочных явлений дозу корректируют в сторону увеличения, что связано с явлениями аутоиндукции биотрансформации печёночными ферментами. По этой причине содержание препарата в крови может снижаться на 20-30%, что требует повышения дозы. Однако нет прямой связи между содержанием карбамазепина в крови и его эффективностью в плазме крови. Большую прогностическую ценность имеет определение концентрации в крови метаболитов карбамазепина, в частности 10, 11-карбамазепин-эпоксида.

Вальпроат натрия^* обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, поэтому его назначают после еды в минимальных дозах (150-300 мг) с последующим постепенным увеличением дозы один раз в 2-3 дня. Медленный темп повышения дозировок необходим для предотвращения развития диспептических расстройств и тремора. Эффективная профилактическая доза обычно варьирует в пределах 600-1400 мг/сут, реже необходимо применение более высоких доз - до 1800 мг/сут. Терапевтическая концентрация вальпроата натрия в плазме крови составляет 50-100 мкг/мл. У вальпроата натрия отмечается определённая связь между эффектом и содержанием препарата в плазме крови. Поэтому для более эффективного применения необходимо проведение фармакокинетического мониторинга.

Блокаторы кальциевых каналов, как и другие нормотимики, обладают отчётливыми антиманиакальными свойствами, которые в несколько

большей степени выражены у нифедипина. В профилактических целях блокаторы кальциевых каналов применяются, в основном, при неэффективности или непереносимости других нормотимических препаратов. При длительном применении желательно контролировать содержание кальция в плазме крови. Верапамил обладает слабой антипароксизмальной активностью и у некоторых больных может приводить к усилению выраженности тревоги и депрессивной симптоматики (см. главу 9).

Классической моделью клинического применения нормотимиков является маниакально-депрессивный психоз (МДП), при котором достигаются наиболее выраженные результаты (70-90% случаев успешной профилактики). При этом происходит предотвращение развития как маниакальных, так и депрессивных фаз.

ЛС этой группы обладают отчётливым антиманиакальным эффектом, позволяющим применять их уже в маниакальной фазе, чаще в сочетании с нейролептиками. Наиболее быстрым антиманиакальным эффектом обладает вальпроевая кислота (эффект развивается через 5- 7 дней от начала лечения), затем карбамазепин (7-14 дней) и карбонат лития (10-14 дней). При лечении мании используемые дозы должны быть в 1,5-2 раза выше средних профилактических. Карбамазепин обладает также определённым антидепрессивным действием, что позволяет применять его при развитии депрессии. В этом отношении препарат, однако, существенно уступает трициклическим антидепрессантам. Поэтому при развитии тяжёлых депрессивных состояний необходимо проведение комбинированной терапии. Прямое влияние на депрессивные фазы карбоната лития и вальпроевой кислоты сомнительно.

Побочные эффекты

Принято выделять побочные эффекты, возникающие в период адаптации к препарату и развивающиеся, как правило, в течение первого месяца лечения, и побочные явления, возникающие на поздних этапах терапии, т.е. при длительном профилактическом приёме. Ранние побочные явления обычно исчезают в процессе лечения и не требуют отмены терапии. При необходимости их коррекции достаточно разделить суточную дозу на более удобный приём, перейти на ретардированные лекарственные формы или временно снизить дозу.

Некоторые из указанных в таблицах ранних побочных явлений могут принимать затяжной характер. Отравление литием обычно наступает при концентрации лития в плазме крови выше 2,0 ммоль/л, хотя у некоторых больных симптомы интоксикации могут появиться и при более низких уровнях концентрации лития в плазме.

В процессе профилатической терапии лития карбонатом существенно чаще, по сравнению с антиконвульсантами, встречаются слабость, вялость, быстрая утомляемость, тремор, симптомы несахарного мочеизнурения, повышение аппетита и увеличение массы тела, а также снижение полового влечения, жалобы на ухудшение памяти, интеллектуальных возможностей, способности к концентрации внимания и другие расстройства.

Почти у половины больных наблюдается характерный тремор. Появляется неритмичное, медленное, крупноразмашистое дрожание пальцев рук, языка, век, а также нарушение почерка, не носящее характера микрографии. Антипаркинсонические средства в этих случаях неэффективны. Необходимо либо снижение дозы лития, либо применение бета-адреноблокаторов, которые в дозе 40-120 мг/сут почти в половине случаев снимают тремор или уменьшают его выраженность.

Таблица 28-23.Побочные эффекты нормотимических лекарственных средств

Часто наблюдаются функциональные почечные расстройства, увеличивается диурез, появляются симптомы несахарного диабета, жажда, полиурия (в отдельных случаях больные выпивают от 5 до 10 л жидкости в день), никтурия, иногда недержание мочи (энурез). Некоторые больные жалуются на отёки голени и стоп, реже лица; в большинстве случаев это носит временный характер. Непосредственной причиной развития несахарного диабета является прямое воздействие ионов лития на клетки дистальных канальцев почек, которые становятся нечувствительными к действию антидиуретического гормона, а также прямое угнетение литием синтеза последнего.

При длительном применении лития иногда возникает так называемый интерстициальный нефрит, который выражается фиброзом и первичным воспламенением интерстициальной ткани.

Довольно часто отмечается увеличение массы тела. В ряде случаев может развиться стойкая диарея. Реже больные жалуются на кожные проявления, аллергические дерматиты, экземы, потерю либидо, импотенцию, ухудшение памяти, потерю вкуса к пище, облысение, а также развитие множественного кариеса вследствие разрушения зубной эмали. Иногда возможно развитие своеобразного гипотиреогидного зоба (увеличение щитовидной железы, понижение ее функции, микседематозность и другие явления гипотиреоидизма). Могут наблюдаться расстройства сердечного ритма (экстрасистолии, частичные блокады), депрессия и инверсия зубца Т на ЭКГ.

При применении карбамазепина развиваются нарушения аккомодации зрения (диплопия), атаксия, головные боли, а при применении вальпроевой кислоты наблюдаются диспепсические жалобы, потеря аппетита, тошнота, искажение вкуса, горечь во рту. Эти явления возникают обычно на ранних этапах терапии и исчезают после снижения дозы или замедления темпов ее наращивания. Иногда при длительном приёме солей вальпроевой кислоты развиваются алопеция и увеличение массы тела.

Из более редких эффектов карбамазепина следует отметить возможность развития лейкопении и аллергических кожных реакций, сопровождающихся мучительным зудом, а также тромбоцитопении, тремора и атаксии при применении вальпроевой кислоты. В литературе имеются указания на возможность возникновения при приёме антиконвульсантов агранулоцитоза, гепатита и нарушений сердечного ритма. В этих случаях терапию рекомендуется немедленно прекратить.

Взаимодействие

При необходимости все нормотимические препараты могут сочетаться с другими психотропными средствами - нейролептиками, антидепрессантами или анксиолитиками. При этом в редких случаях могут возникать нежелательные лекарственные взаимодействия, которых можно избежать применением нормотимиков в более низких дозах. В частности, соли лития могут усиливать серотонинергическое действие антидепрессантов (особенно селективных) и вызывать характерные желудочно-кишечные и неврологические побочные явления. Карбамазепин и соли вальпроевой кислоты являются индукторами ферментов печени и могут менять метаболизм многих ЛС, снижая их эффективность или повышая риск развития токсических явлений.

Исключается совместное применение ингибиторов МАО с карбамазепином или солей лития с диуретиками (кроме осмотических и ингибиторов карбоангидразы). БМКК (дилтиазем, верапамил) на 30-50% могут увеличивать содержание карбамазепина в плазме крови. Почти такой же эффект оказывают антибиотики-макролиды (эритромицин), изониазид. Карбамазепин усиливает метаболизм ГКС и поэтому может давать ложноположительную реакцию на дексаметазоновый тест.

В других случаях происходит усиление или ослабление основного действия препаратов. Так, карбамазепин понижает эффективность пероральных контрацептивов, снижает концентрацию в крови теофиллина, непрямых антикоагулянтов, других противосудорожных ЛС (включая вальпроаты и фенитоин) . Препарат усиливает метаболизм имипрамина. И, наконец, могут увеличиваться риск развития токсических проявлений или возникать непредвиденные парадоксальные реакции (например, при сочетании карбамазепина с флуоксетином или средствами общего наркоза). Следует избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов с солями лития вследствие опасного усиления побочных эффектов (тошнота, атаксия, мышечные подергивания и другие токсические явления). Кроме того, при совместном применении с карбамазепином содержание последнего в плазме крови увеличивается, что может приводить к развитию токсических реакций.

Вальпроевая кислота приблизительно в 2 раза увеличивает свободную фракцию диазепама и некоторых других бензодиазепинов в крови, но не меняет метаболизм клоназепама. Флуоксетин, хлорпромазин (аминазин^*) и особенно ацетилсалициловая кислота замедляют метаболизм вальпроата и увеличивают его свободную фракцию в крови. Вальпроевая кислота может снижать метаболизм и других антиконвульсантов (этосуксимид, фенитоин), но удлиняет период полувыведения фенобарбитала. Последний, однако, способен уменьшать концентрацию препарата в крови.

ПСИХОАНАЛЕПТИКИ

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Лекарственные средства психоаналептического действия с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Эйфоризирующим эффектом они не обладают, так как у здоровых лиц повышения настроения не вызывают.