Лекарственные взаимодействия
Нейролептики можно с низкой степенью риска сочетать с большинством ЛС, но следует иметь в виду, что они потенцируют действие всех веществ, угнетающих ЦНС (например, алкоголя, барбитуратов, бензодиазепинов), гипотензивных средств (например, метилдопы, резерпина, фентоламина), антигистаминныхи холиноблокирующихпрепаратов (возможно развитие делирия) по причине конкурентного влияния на ГАМК-, α-адрено-, н1- и м1-рецепторы. Сочетание с бензодиазепинами и барбитуратами может способствовать угнетению дыхательного центра из-за многократного усиления тормозного влияния и снижения чувствительности дыхательного центра к содержанию углекислого газа в крови. Амфетамины и дофаминостимулирующие средства ослабляют антипсихотический эффект нейролептиков (антагонистическое влияние на дофамин), а совместное применение с флуоксетином может приводить к усилению экстрапирамидных нежелательных реакций (по причине усиления дофаминблокирующего действия). Дроперидолусиливает действие миорелаксантов, так как, обладая наиболее мощным нейролептическим действием (используются для нейролепт-аналгезии в анестезиологии), при совместном применении суммирует миорелаксирующий эффект на скелетную мускулатуру. При гипотензивной реакции, вызванной нейролептиками, следует избегать применения эпинефрина, так как вследствие блокады α-адренорецепторов возможно развитие парадоксальной реакции - ещё большего снижения АД. С другой стороны, барбитураты усиливают метаболизм нейролептиков и могут снизить их клиническую эффективность.
Нейролептики фенотиазинового ряда угнетают метаболизм фенитоина, при этом возрастает риск развития интоксикации этим препаратом. Фенитоин может снижать содержание галоперидола и клозапина в плазме крови. Алпразолам и буспирон увеличивают содержание в крови галоперидола и флуфеназина. Нейролептики могут ослабить гипогликемические эффекты инсулина и других препаратов. Антигипертензивный эффект гуанетидина и клонидина нейролептики способны нивелировать.
Биотрансформация некоторых нейролептиков происходит с участием цитохромов СYР, что нужно учитывать при их сочетании с ЛС, имеющими с этими нейролептиками общие пути метаболизма. Так, совместное применение нейролептиков (прежде всего фенотиазинов и галоперидола) с трициклическими антидепрессантами может увеличивать риск развития аритмий, ортостатической гипотензии, судорожного синдрома, холиноблокирующего действия вследствие повышения содержания этих антидепрессантов в плазме крови.
Большинство нейролептиков препятствует также развитию психостимулирующего действия других препаратов. При сочетании нейролептиков с ингибиторами МАО и солями лития нужно избегать применения высоких доз последних из-за возможности развития артериальной гипертензии и нейротоксических реакций (например, при сочетании галоперидола с солями лития) по причине блокады моноаминоксидазы, способствующей увеличению концентрации нейромедиаторов в синаптической щели. Карбамазепин может ускорять метаболизм галоперидола и некоторых других, сходных с ним по химической структуре нейролептиков. Вальпроевая кислота, напротив, угнетает метаболизмхлорпромазина, но не галоперидола. Некоторые антикоагулянты способны снижать эффективность нейролептиков и наоборот. Антацидные препараты и циметидин уменьшают всасывание нейролептиков в желудке. Циметидин замедляет метаболизм клозапина и может способствовать развитию токсических реакций. Нейролептики с сильным холиноблокирующим действием могут замедлять абсорбцию парацетамола, леводопы, дигоксина и солей лития.
Таким образом, благодаря успехам психофармакотерапии в лечении психических заболеваний, включая тяжёлые и хронические формы, происходит перенос центра тяжести терапевтического процесса в амбулаторную практику, что позволяет более успешно сочетать фармакотерапию с социореабилитационными и психотерапевтическими методами воздействия, не нарушая привычных для больного межперсональных связей.
АНКСИОЛИТИКИ (МАЛЫЕ транквилизаторы)
Общая информация
Анксиолитики, или ПРОТИВОТРЕВОЖНЫЕ препараты (от латинского anxius - «тревожный» и греческого lysis - «растворение»), представляют собой одну из самых часто назначаемых врачами групп психотропных средств. Раньше чаще использовался термин «малые транквилизаторы» (от латинского tranquillium - «спокойствие»), который несколько устарел в связи с расширением спектра действия этой группы препаратов. Но существуют и другие, менее распространённые названия - АТАРАКТИКИ (от греческого ataraxia - «невозмутимость»), Психоседативные, Антиневротическиесредства.
В общей классификации психотропных средств анксиолитики вместе с антипсихотиками относятся к классу психолептических средств, оказывающих депримирующее, подавляющее, угнетающее действие на ЦНС. В целом, к анксиолитикам или транквилизаторам относятся лекарственные средства, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряжённости, причём анксиолитики способны снимать состояние психического напряжения и/или страха как у здоровых людей, так и у больных при широком круге невротических и неврозоподобных расстройств. В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидных эффектов, поэтому широко применяются в терапии неглубокой степени выраженности психических расстройств, т.е. непсихотического уровня. Помимо основного анксиолитического (противотревожного) действия у большинства препаратов отмечают наличие седативного, гипнотического, миорелаксирующего, противосудорожного, вегето- и соматостабилизирующего эффектов, соотношение и выраженность которых значительно варьирует, что позволяет говорить о различиях спектра психотропной активности анксиолитиков.
Разработка первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. (мепробамат, хлордиазепоксид). На сегодняшний день группа анксиолитиков насчитывает более 100 препаратов, причём производных 1,4- бензодиазепина - наиболее популярной подгруппы - более 40. Производители фармацевтических препаратов продолжают активный поиск новых и совершенствование уже известных противотревожных средств.
Механизм действия
По спектру психотропной активности принято выделять 6 основных эффектов анксиолитиков, в той или иной степени свойственных большинству препаратов:
1) анксиолитический (успокаивающий, снимающий тревогу, страх, эмоциональную напряжённость);
2) седативный (вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств);
3) миорелаксирующий (в клинических условиях часто проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);
4) противосудорожный (подавляющий пароксизмальные, эпилептические проявления);
5) снотворный или гипнотический (вызывающий сон, в зависимости от применяемой дозы свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полувыведения);
6) вегето- и соматостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы и связанных с ней соматических проявлений, обнаруживается при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов).
Помимо этого, у ряда анксиолитиков выделяются дополнительные эффекты:
• психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам и другие так называемые дневные анксиолитики);
• тимоаналептический (алпразолам);
• антифобический (алпразолам, клоназепам и др.), позволяющий положительно влиять на панические расстройства, фобии и состояния навязчивости.
По выраженности седативного действия все транквилизаторы делят на препараты с выраженным седативным эффектом (применяются в том числе и как снотворные средства) и дневные, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации.
По механизму действия анксиолитиков выделяют 7 основных групп:
① прямые агонисты ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса (большинствобензодиазепинов);
② частичные агонисты бензо-диазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА-рецептора (имидазопиридины, имидазо-бензо-диазепины);
③ эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса ( фрагменты эндодиазепинов - ингибитора связывания диазепама,производные β-карболина, никотинамид и его аналоги);
④ агонисты ГАМК-В-рецепторного комплекса (фенибут*, ГАМК);
⑤ мембранные модуляторы ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (афобазол*, тофизопам);
⑥ глутаматергические анксиолитики (кетамин, ифенпродил*, лиганды глицинового участка);
⑦ агонисты и частичные агонисты серотониновых 5НТ-1А-рецепторов (буспирон),
антагонисты 5HT-1C-, 5НТ-1D-рецепторов, 5НТ-2А-, 5HT-2B-, 5НТ-2С-рецепторов (ритансерин*, алтансерин*), 5НТ-3А-рецепторов (закоприд*, ондансетрон).
Среди бензодиазепинов как прямых агонистов ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса выделяют препараты с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам); с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам)
и с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам). Бензодиазепины действуют на специфические бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-А-рецепторами. Они связываются с различными участками этого рецептора и усиливают тормозное влияние γ-аминомасляной кислоты. Бензодиазепины действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Бензодиазепины обладают ГАМК-егрическим действием, усиливают эффективность эндогенной ГАМК, что облегчает передачу импульсов, как на пре-, так и на постсинаптическом уровнях. Одновременно увеличивается проницаемость каналов для хлора, что в конечном итоге снижает уровень возбудимости ЦНС. Бензодиазепины воздействуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая ее тормозное влияние на другие отделы ЦНС. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в спинном мозге, с чем связывают миорелаксирующее действие, в стволе и коре головного мозга (противосудорожное действие), мозжечке (атаксические нарушения) и лимбической системе (анксиолитический эффект).
Механизм действия небензодиазепинового транквилизатора буспирона, по-видимому, связан с блокадой пресинаптических 5-ТН1а- серотонинергических рецепторов, поэтому он не обладает миорелаксирующими или седативными свойствами и редко вызывает лекарственную зависимость, что даёт ряд неоспоримых преимуществ перед бензодиазепиновыми производными. Однако в отличие от бензодиазепинов эффект буспирона развивается постепенно, как правило, через 2 нед лечения и более, поэтому он больше показан при хронических тревожно-фобических расстройствах. Кроме того, оказалось, что препарат совершенно не влияет на коморбидную генерализованному тревожному расстройству (ГТР) симптоматику, что ограничивает его применение у более чем 50% больных, у которых течение болезни сопровождается сопутствующей фобической или аффективной симптоматикой. Наконец, судя по публикациям последних лет, буспироннедостаточно эффективен даже в отношении собственно генерализованной тревоги.
Результаты исследований, проведённые под руководством С.Б.Серединина, о диссоциации анксиолитического и седативного эффекта транквилизаторов позволили установить рецепторные механизмы, определяющие фенотипические различия эмоционально-стрессовых реакций (пассивный и активный). В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта и сформулированных представлений о новой нейрохимической мишени фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых реакций, ориентированной на регуляцию нарушенного мембранно-рецепторного взаимодействия, был разработан новый селективный анксиолитик афобазол*. Механизм его действия состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоционально-стрессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка к соответствующему лиганду. Таким образом, афобазол* является мембранным модулятором ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса.
С первых дней лечения в дозе 30 мг афобазол, не являясь агонистом бензодиазепиновых рецепторов, проявляет селективное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта. По данным клинических испытаний, проведенных в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ, эффективность афобазола не отличается от эффективности диазепама по выраженности анксиолитического действия. Кроме того, препарат не обладает миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти и внимания. Особенностью фармакодинамики афобазола* является то, что седативное действие выявляется в дозах, в 40-50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. Афобазол* нетоксичен (LD50 у крыс составляет 1,1 г при ED50 0,0001 г), не обладает эмбриотоксическим, тератогенным действием, мутагенным, аллергезирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает отрицательного действия на постнатальное развитие потомства и генеративную функцию. Следует особо отметить, что при применении афобазола* не формируется лекарственная зависимость. В отличие от буспирона афобазол* является эффективным в лечении больных с ГТР и с расстройствами адаптации. Он хорошо переносится больными, нежелательных лекарственных явлений практически нет и отсутствует синдром отмены.
Классификация анксиолитиков
По химическому строению анксиолитики разделяют на:
1. производные бензодиазепина - адиназолам*, алпразолам , бромазепамгидазепам*, диазепам, клобазам*, клоназепам , клоразепат* , клотиазепин* , лоразепам, лоразепат* , медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам* , тофизопам, триазолам* , феназепам*, флунитразепам, эстазолам* , хлордиазепоксид и многие другие;
2. производные эфиров замещённого пропандиола -мепробамат;
3. производные тримет-окси-бензойной кислоты -триоксазин*;
4. производные аза-спиро-декандиона - буспирон;
5. производные 2-меркапто-бензи-мидазола - афобазол*;
6. производные дифенилметана - бенактизин(амизил*);
7. производные различной химической структуры - альпидем* , гидроксизин, глютетимид* , мебикар*, мексидол*, метилпентинол* , оксилидин*и другие.
В клинической практике традиционно выделяют группу «дневных транквилизаторов», у которых наименьшим образом выявляются сопутствующие анксиолитическому эффекты, такие, как седативный, снотворный, миорелаксантный. К этой группе относятся следующие препараты: мезапам, триоксазин* , тофизопам (грандаксин*), гидазепам*. Все дневные транквилизаторы, в том числе и новый анксиолитик афобазол*, можно назначать амбулаторно и в дневное время.
Фармакокинетика
Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Максимальная концентрация в плазме крови для большинства препаратов достигается через 1-2 ч после введения. Вместе с тем оказалось, что диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в ЦНС при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно для быстрого контроля острой тревоги. Внутривенное введение диазепама является одним из наиболее эффективных методов купирования судорожного синдрома, среди бензодиазепинов быстрее всасывается клоразепат* , а наиболее медленно - празепам* и оксазепам. При в/м введении наиболее быстрое и пропорциональное всасывание имеетлоразепам. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем за 1-4 ч (см. табл. 28-16), что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат* , а не хлордиазепоксид или оксазепам.
Бензодиазепины связываются с альбуминами крови, уровень связывания у отдельных препаратов колеблется от 80 до 95% (например, у диазепама он составляет 95%, у оксазепама - 90%, у алпразолама - около 85%). Ещё большее клиническое значение имеет период полувыведения препарата (см. табл. 28-16), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить на 3 категории:
• длительного действия (период полувыведения вместе с метаболитом составляет более 25 ч) - хлордиазепоксид, диазепам, клоназепам, нитразепам, флунитразепам имедазепам;
• средней длительности действия (период полувыведения от 10 до 25 ч) - лоразепам, бромазепам, оксазепам, и др.
• короткого действия (период полувыведения около 10 ч) - триазолам* , мидазолам.
Увеличение длительности элиминации у многих препаратов связано с периодом полувыведения их активных метаболитов (см. табл. 28- 16), что может вызвать явления кумуляции. К ним, например, относятся диазепам, клоразепат* , празепам* , галазепам* , деметилированный метаболит (дезметилдиазепам) которых выводится за 50-100 ч. Следует отметить, что такие анксиолитики, как алпразолам, диазепам, золпидем, клоназепам, мидазолам, и триазолам* , метаболизируются через систему цитохромов CYP3A3/4, а диазепам дополнительно и CYP2C19, что следует учитывать при их назначении с другими ЛС, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Некоторые бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, бромазепам) не образуют активных метаболитов, они сразу связываются с системой ферментов глюкуронилтранфераз (UGT2В7), ацетилируются или сульфатируются и быстрее выводятся из организма. Метаболический путь этих препаратов значительно короче и они не оказывают чрезмерной нагрузки на печень и, как следствие, значительно легче переносятся больными, даже в случае снижения функциональной активности печени (например, при алкоголизме или у лиц пожилого возраста) или при конкурентном взаимодействии с другими ЛС. Выводятся бензодиазепины, в основном, с мочой или с калом (10%) в виде конъюгатов и около 0,5-2% - в неизмённом виде.
Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности. Более липофильные препараты, прежде всего диазепам, интенсивнее проникают через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, их непосредственное психотропное действие наступает через меньший промежуток времени после введения. Оно, однако, быстрее и истощается, так как происходит перераспределение препарата в периферические жировые ткани. Препараты с низкой липофильностью, такие, как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно, так как концентрация в мозге поддерживается дольше. С возрастом, а также при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрастать в 2 и более раз, что приводит к развитию кумуляции. В этих случаях более предпочтительным является применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидроксилированию в печени.
Таблица 28-16.Фармакокинетические параметры анксиолитиков и их активных метаболитов
Все бензодиазепины обладают сходным по выраженности анксиолитическим эффектом и спектром нежелательных лекарственных реакций. Основные различия между препаратами, определяющие их клинический выбор, заключаются в фармакокинетических свойствах (коротко-, средне- и длительнодействующие препараты) и мощности действия, которое коррелирует с силой связывания с ГАМК-А-рецепторами и уровнем эффективной дозы (табл. 28-17).
Таблица 28-17.Основные фармакокинетические различия, обусловливающие клинический выбор анксиолитика
Особенности фармакокинетики афобазола*: это «коротко живущее» средство с периодом полувыведения при приёме внутрь - 0,82+0,54 ч, поэтому кратность применения разовой дозы - 3 раза в сутки. Средняя величина максимальной концентрации (Сmах) - 0,130+0,073 мкг/мл; среднее время удержания препарата в организме (МRТ) - 1,60+0,86 ч. Для афобазола* характерен высокий клиренс, обеспечивающий быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы, поэтому с первых дней (5-7 день) терапии в суточной дозе 30 мг начинает проявляться анксиолитическое и активизирующее действие препарата, достигая максимального терапевтического эффекта к 4 нед. При длительном применении афобазола* не выявлено ослабления его анксиолитическоно эффекта и признаков синдрома отмены.
Показания. Различные тревожные синдромы непсихотического уровня как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках различых пограничных состояний.
Особо отметим перспективы, которые открывает перед врачом использование в лечебной практике нового транквилизатора афобазола*:
• ГТР;
• тревожные расстройства при заболеваниях соматической сферы: CCC, ОД, ЖКТ;
• неврастения;
• расстройства адаптации.
• особо показано людям с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонных к «пассивному» фенотипу эмоциональнострессовой реакции.
Противопоказания - индивидуальная непереносимость, миастения, порфирия, декомпенсированная лёгочная недостаточность, повышенная чувствительность к бензодиазепинам, злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами, тяжёлые нарушения функций печени и почек, I триместр беременности.
Режим дозирования
При подборе адекватной дозы анксиолитика необходимо руководствоваться правилом «минимальной достаточности», т.е. подобрать такую дозу, чтобы обеспечить нормальный режим функционирования больного (контроль тревоги при минимуме побочных эффектов). Помимо профиля психотропной активности, при выборе ЛС необходимо руководствоваться приведёнными выше его индивидуальными фармакокинетическими параметрами и прежде всего скоростью всасывания и периодом полувыведения (см. табл. 28-16).
Прекращение применения, особенно коротко действующих анксиолитиков, следует проводить постепенно с целью предотвращения развития синдрома отмены.
Таблица 28-19.Уровень доз основных анксиолитиков при лечении состояний тревоги
В последние годы значительные успехи в лечении панического расстройства были достигнуты с помощью применения новых анксиолитиков: альпразолама* , адиназолама* и клоназепама(ривотрил*). При этом рекомендуемые дозы обычно выше, чем при лечении других тревожных состояний.
Имеются данные о том, что некоторые анксиолитики (диазепам , лоразепам, феназепам*, клоназепам) способны купировать психотическую тревогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их используют при купировании тяжёлого психомоторного возбуждения у маниакальных и психотических больных. Особое значение применение анксиолитиков приобретает при явлениях нейролептической интолерантности, которая достаточно часто встречается у больных шизофренией с признаками органической недостаточности ЦНС.
Помимо тревожных состояний, другим, наиболее частым показанием к применению анксиолитиков бензодиазепинового ряда являются нарушения сна. В этих случаях выбирают быстродействующие и коротко-живущие препараты, с тем, чтобы предотвратить дневную сонливость (триазолам* , флунитразепам, темазепам* и др.). При сочетании бессонницы с тревогой желательно разовое (перед сном) применение более длительно действующих препаратов (диазепам, клоразепат*).
Анксиолитики с успехом применяются также для купирования явлений абстиненции и делириозных нарушений при хроническом алкоголизме и наркомании. В этих целях обычно применяют хлордиазепоксид, феназепам*или диазепам. Дозы и способ введения зависят от тяжести состояния. Другие фармакологические свойства бензодиазепинов используются при лечении больных эпилепсией (клоназепам, диазепам) и столбняка (диазепам в/в из расчёта3-10 мг/кгв сутки), в анестезиологической практике - в качестве премедикации при проведении эндоскопических исследований или оперативных вмешательств; в акушерской практике - с целью премедикации и для ускорения раскрытия шейки матки во время родов; при некоторых неврологических расстройствах, протекающих с повышением мышечного тонуса (миорелаксирующее действие), включая резистентную к корректорам экстрапирамидную неврологическую симптоматику (акатизия, дистония, мышечная ригидность). Нередко эти препараты применяют также в качестве вегетостабилизаторов при вегетососудистых дистониях и диэнцефально-кризовой симптоматике (диазепам, тофизопам), а в сочетании с другими средствами - для облегчения кардиалгий и нарушений ритма.