Антагонисты минералокортикоидных рецепторов
Исследования RALES показало, что применение спиронолактона к стандартной терапии (ИАПФ, β-АБ, диуретики, дигоксин) уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных ХСН (III-IV ФК), в 2010 году результаты исследования EMPHASIS-HF убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов с ХСН II и выше любого генеза уменьшает число госпитализаций, снижает общую смертность и смертность по причине ХСН. Ранее данные этих клинических испытаний были подтверждены результатами исследования EPHESUS (эплеренон) у больных ОИМ, осложнившимся развитием ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ.
Практические рекомендации по применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР) у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ
Показания, противопоказания, меры предосторожности при назначении антагонистов МКР Показания к назначению антагонистов МКР:
• рекомендованы всем больным, имеющим симптомы ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ ≤ 35%, препарат выбора - эплеренон
Применение с осторожностью/консультация специалиста-кардиолога в следующих случаях:
• до назначения антагониста МКР концентрация К+ в крови > 5,0ммоль/л;
• серьезное нарушение функции почек (креатинин крови > 221мкмоль/л или 2,5мг/дЛ).
Лекарственные взаимодействия возможны в случае применения:
• препаратов, содержащих К+ добавки/ К+задерживающие диуретики (амилорид и триамптерен), ИАПФ, БРА, НПВС
• «низко солевые» заменители с высоким содержанием К+.
Тактика назначения антагонистов МКР
• Антагонисты МКР должны назначаться как во время стационарного лечения, так амбулаторно,если не были назначены ранее.
Рекомендованные дозы:
Начальная доза Целевая доза
• Спиронолактон 25мг однократно 25-50мг однократно
• Эплеренон 25мг однократно 50мг однократно
При лечении больных ХСН, находящихся в состоянии декомпенсации, максимальные дозы спиронолактона составляют 200-250мг/сутки.
Алгоритм назначения:
• Начинать лечение необходимо с малых доз (см выше);
• Контроль К+ и креатинина крови через 1,4,8 и 12 недель; 6,9 и 12 месяцев; далее каждые 6 месяцев лечения
• В случае, если при применении стартовых доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации К+ выше 5,5ммоль/л или креатинина выше 221мкмоль/л (2,5мг/дЛ) необходимо уменьшить дозу препарата до 25мг/через день и тщательно мониторировать К+ и креатинин крови
• В случае увеличения концентрации К+ ≥ 6,0ммоль/л или креатинина выше 310мкмоль/л (3,5мг/дЛ) необходимо немедленно прекратить лечение спиронолактоном или эплереноном и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог)
Возможные варианты решения проблем, связанных с развитием выраженной гиперкалиемии/ ухудшением функции почек:
• Наиболее опасно развитие выраженной гиперкалиемии ≥ 6,0ммоль/л, что встречается в повседневной клинической практике значительно чаще, нежели чем в проведенных исследованиях.
Предрасполагающими факторами являются:
• высокая «нормальная» концентрация К+ особенно в сочетании с приемом дигоксина, наличие сопутствующего сахарного диабета, пожилой возраст пациента
• важно исключить все препараты, способные задерживать К+ (см выше) или же оказывать нефротоксическое действие (НПВС)
• риск развития тяжелой гиперкалиемии при назначении антагониста МКР значительно выше, если пациент исходно принимает комбинациюИАПФ и БРА: одновременное применение трех препаратов, блокирующих РААС не рекомендуется больным ХСН! Если такая комбинация по какой-либо причине назначена - требуется тщательное мониторирование функции почек/концентрации К+ !
У мужчин, длительно принимающих спиронолактон, симптомов возможно развитие симптомов гинекомастии/дискомфорта в области грудных желез, дис и аменорея у женщин. В этом случае рекомендована отмена данного препарата и его замена на селективный антагонист МКР эплеренон.
Диуретики
В отличие от остальных средств терапии эффект диуретиков на заболеваемость и смертность больных ХСН в длительных исследованиях не изучался. Тем не менее, применение мочегонных препаратов убирает симптомы, связанные с задержкой жидкости (периферические отеки, одышку, застой в легких), что обосновывает их использование у больных ХСН независимо от ФВ ЛЖ.
Основные положения:
· Диуретики вызывают быстрое улучшение симптомов ХСН в отличие от других средств терапии ХСН;
· Только диуретики способны адекватно контролировать водный статус у больных ХСН. Адекватность контроля (оптимальный «сухой» вес больного – эуволемическое состояние) во многом обеспечивает успех/не успех терапии β-АБ, ИАПФ/БРА и антагонистами МКР. В случае относительной гиповолемии значительно увеличивается риск развития снижения сердечного выброса, гипотонии, ухудшения функции почек;
· Оптимальной дозой диуретика считается та низшая доза, которая обеспечивает поддержание больного в состоянии эуволемии, т.е. когда ежедневный прием мочегонного препарата обеспечивает сбалансированный диурез и постоянную массу тела;
· У больных ХСН диуретики должны применяться только в комбинации с β-АБ, ИАПФ/БРА, антагонистами МКР.
Практические рекомендации по применению диуретиков у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ
Принципы терапии:
· Диуретики необходимо назначать всем пациентам ХСН II-IV ФК, которые имеют задержку жидкости в настоящее время, и большинству больных, которые имели подобные симптомы в прошлом;
· Петлевые диуретики фуросемид и торасемид являются наиболее часто используемыми диуретиками при ХСН. В отличие от фуросемида, торасемид обладает антиальдостероновым эффектом и в меньшей степени активирует РААС. Торасемид замедленного высвобождения в большей степени улучшает качество жизни пациентов с ХСН;
· Терапию диуретиками у больных с симптомами задержки жидкости необходимо начинать с малых доз, постепенно титруя дозу препарата до тех пор, пока потеря веса больного не составит 0,5-1,0кг ежедневно;
· Цель терапии – полностью устранить симптомы и признаки задержки жидкости у больного ХСН (повышенное давление в яремной вене, периферические отеки, застой в легких);
· При достижении компенсации рекомендован прием фиксированной дозы диуретиков. Тем не менее, доза может быть изменена в любое время на основании результатов изменения массы тела при регулярном взвешивании больного;
· При появлении симптомов декомпенсации всегда требуется увеличение дозы диуретика в связи с развитием гипоперфузии и отека кишечника с нарушением всасываемости препарата;
· Снижение ответа на диуретическую терапию также может быть обусловлено нарушением солевой диеты и приемом НПВС;
· Рефрактерность к мочегонной терапии может быть преодолена при переводе больного на в/венное введение препарата (болюс однократно или двукратно, либо капельное введение), присоединение дополнительных диуретиков (комбинация фуросемид + этакриновая к-та или метолазон), добавлении к терапии диуретиками на 3 дня ацетазоламида, одновременном применении препаратов, способных улучшить почечную перфузию (инотропные средства - допамин) и антагонистов МКР.
Возможные проблемы, связанные с терапией диуретиками:
· Электролитные нарушения, гиповолемия, гипотензия, азотемия – типичные проблемы, связанные с терапией мочегонными препаратами, особенно при комбинированном применении и в высоких дозах;
· Потеря электролитов (калий и магний) приводит к избыточной доставке ионов натрия в дистальные отделы почечных канальцев, что вызывает активацию РААС;
· Электролитные нарушения провоцируют появление желудочковых НРС, особенно при совместном применении сердечных гликозидов;
· При развитии электролитных нарушений (снижении концентрации калия и магния в крови) рекомендована быстрая агрессивная коррекция электролитных нарушений для безопасного дальнейшего продолжения эффективной диуретической терапии;
· Одновременное применение с диуретиками ИАПФ и особенно антагонистов МКР предотвращает развитие электролитных нарушений в подавляющем большинстве случаев;
· В случае развития гипотонии и/или нарушения функции почек до достижения больным эуволемического состояния, необходимо уменьшить интенсивность дегидратации, но поддерживая при этом ее эффективность. При сохранении симптомов гипотонии - провести коррекцию сопутствующей терапии (дозы ИАПФ/БРА, β-АБ). При лечении больного ХСН необходимо стремиться достичь состояния эуволемии, даже если при этом будет наблюдаться умеренное бессимптомное снижение функции почек;
· Появление выраженной гипотонии и азотемии всегда опасно из-за риска развития рефрактерности к проводимой диуретической терапии;
· Необходимо дифференцировать развитие гипотонии и нарушения функции почек при чрезмерном использовании диуретиков и вследствие нарастания симптомов ХСН. Отличие заключается в отсутствии симптомов задержки жидкости при чрезмерном применении диуретиков. В этом случае гипотензия и развитие азотемии обусловлено гиповолемией, что потенцируется сопутствующей терапией ИАПФ и β-АБ. Регресс симптомов происходит после временной отмены и последующего уменьшения поддерживающей дозы диуретиков.
Ниже приведена таблица, в которой представлены наиболее часто используемые диуретики для лечения ХСН.
Таблица 10. Дозы диуретиков, наиболее часто используемых в лечении больных ХСН
| Диуретик | Начальная доза | Обычная дневная доза | ||
| Петлевые диуретики | ||||
| Фуросемид | 20-40мг | 40-240мг | ||
| Торасемид | 5-10мг | 10-20мг | ||
| Буметанид | 0,5-1мг | 1-5мг | ||
| Этакриновая кислота | 25-50мг | 50-250мг | ||
| Тиазидные диуретики | ||||
| Бендрофлюметиазид | 2,5мг | 2,5-10мг | ||
| Гидрохлоротиазид | 12,5-25мг | 12,5-100мг | ||
| Метолазон | 2,5мг | 2,5-10мг | ||
| Индапамид | 2,5мг | 2,5-5мг | ||
| Калий-задерживающие диуретики | ||||
| + иАПФ/БРА | - иАПФ/БРА | + иАПФ/БРА | - иАПФ/БРА | |
| Амилорид | 2,5мг | 5мг | 5-10мг | 10-20мг |
| Триамтерен | 25мг | 50мг | 100мг | 200мг |
Терапия, рекомендованная к применению у отдельных групп больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II
На сегодняшний день применение БРА остается рекомендованным пациентам ХСН и сниженной ФВ ЛЖ ≤ 40% только в случае непереносимости ИАПФ (CHARM-Alternative, VAL-HeFT и VALIANT). БРА более не являются препаратами выбора у больных, имеющих симптомы ХСН (II-IV ФК), несмотря на лечение ИАПФ и β-АБ. В этом случае дополнительно к ИАПФ и β-АБ рекомендовано присоединение антагониста МКР эплеренона или спиронолактона.
Практические рекомендации по применению блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА)у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ
Показания, противопоказания, меры предосторожности при назначении БРА
Показания:
· Всем пациентам ХСН при непереносимости ИАПФ. Под «непереносимостью» ИАПФ следует понимать: наличие индивидуальной непереносимости (аллергии), развитие ангионевротического отека, кашля. Нарушение функции почек, развитие гиперкалиемии и гипотонии при лечении ИАПФ в понятие «непереносимость» не входит и может наблюдаться у больных ХСН с одинаковой частотой как при применении ИАПФ, так и БРА.
Противопоказания:
· Двухсторонний стеноз почечных артерий.
· Известная непереносимость БРА
Применение с осторожностью/консультация специалиста-кардиолога в следующих случаях:
· Наклонность к развитию гиперкалемии (К+ > 5,0 ммоль/л)
· Выраженное нарушение функции почек (креатинин > 221 мкмоль/л или > 2.5 мг/дл)
· Симптоматическая или тяжелая бессимптомная гипотония ( систолическое АД < 85 мм рт.ст.)
Лекарственные взаимодействия возможны в случае применения:
· К+ добавки/К+ - сберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), антагонисты МКР (спиронолактон, эпреленон), ИАПФ, НПВС.
Таблица 11. Препараты и дозы:
| Начальная доза: | Целевая доза: | |
| · Кандесартан | 4 мг однократно | 32 мг однократно |
| · Валсартан | 40 мг два раза в день | 160 мг два раза в день |
| · Лозартан | 50мг однократно | 150мг однократно |
Алгоритм назначения:
· Начинать терапию с низких доз (см выше);
· Увеличивать дозу вдвое не более чем 1 раз в 2 недели;
· Титровать до целевой дозы или максимально переносимой;
· Всегда старайтесь назначить хотя бы небольшие дозы БРА, нежели чем не назначить в принципе;
· Необходимо проводить мониторирование уровня АД и биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, К+);
· Биохимическое исследование крови необходимо проводить через 1-2 недели после начала подбора дозы БРА и спустя 1-2 недели после завершения титрования дозы
· Препарат лозартан не сравнивался с плацебо при ХСН и, таким образом, имеет меньшую доказательную базу по сравнению с валсартаном и кандесартаном.
Возможные проблемы и варианты их решения:
Бессимптомная гипотония
· Обычно не требует изменений в терапии.
Симптоматическая гипотония
· при наличии головокружения, дурноты, слабости и снижения АД следует пересмотреть необходимость применения нитратов и других вазодилататоров;
- при отсутствии признаков/симптомов застоя жидкости, рассмотреть возможность снижения дозы диуретиков;
· если и эти меры не решают проблемы – обратиться за консультацией специалиста-кардиолога.
Ухудшение функции почек:
· После начала терапии БРА возможно повышение уровня мочевины, креатинина и К+ крови, однако если эти изменения не значимые и бессимптомные - нет необходимости вносить изменения в терапию;
· После начала терапии БРА допустимо увеличение уровня креатинина на 50% выше исходных значений, или до 226 мкмоль/л (3,0мг/дЛ).
· Так же допустимо увеличение калия ≤ 5,5 ммоль/л.
· Если после начала терапии БРА наблюдается чрезмерное увеличение концентрации мочевины, креатинина и калия крови - необходимо отменить все препараты, обладающие возможным нефротоксическим эффектом (например, НПВС), К+ задерживающих диуретиков (триамтерен, амилорид); уменьшить дозу БРА в 2 раза; только после этого рассмотреть вопрос о снижении дозы/отмене антагонистов МКР (консультация специалиста-кардиолога);
· Повторное биохимическое исследование крови необходимо провести в течение 1-2 недель.
· При увеличении концентрации калия > 5.5 ммоль/л, креатинина более чем на 100 % или до уровня 310 мкмоль/л (3,5мг/дЛ), следует прекратить прием БРА и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).
· Необходим тщательный контроль биохимических показателей крови до их нормализации.
Важно помнить, что в случае отмены БРА у больного ХСН (в том случае, если препарат принимается вместо ИАПФ при непереносимости) возможно ухудшение клинического состояния пациента. В этой связи всегда перед принятием решения об отмене лечения БРА необходимо провести консультацию специалиста-кардиолога.
Важно: «Тройная» блокада РААС (комбинация ИАПФ + антагонист МКР + БРА) не рекомендована к применению у больных ХСН ввиду высокого риска развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и гипотонии.
Ивабрадин
Механизм действия ивабрадина заключается в снижении ЧСС за счет селективного ингибирования ионного тока в f-каналах синусового узла без какого-либо влияния на инотропную функцию сердца. Препарат действует только у больных с синусовым ритмом. Показано, что у пациентов с синусовым ритмом, ФВ ≤ 35%, симптомами ХСН II-IV ФК и уровнем ЧСС ≥ 70 в 1 мин., несмотря на терапию рекомендованными (или максимально переносимыми) дозами β-АБ, иАПФ/БРА и антагонистами МКР, присоединение к лечению ивабрадина снижает количество госпитализаций и смертность из-за ХСН. Кроме этого, в случае непереносимости β-АБ, у этой же категории пациентов применение ивабрадина к стандартной терапии уменьшает риск госпитализаций по причине ХСН.
· В этой связи, применение ивабрадина может быть рекомендовано пациентам с синусовым ритмом, ФВ ≤ 35%, симптомами ХСН II-IV ФК и уровнем ЧСС ≥ 70 в 1 мин., находящихся на подобранной терапии рекомендованными (или максимально переносимыми) дозами β-АБ, ИАПФ/БРА и антагонистами МКР.
· Так же ивабрадин может быть назначен данной категории пациентов ХСН в случае непереносимости β-АБ.
· Начальная доза ивабрадина составляет 5мг х 2 раза в сутки, с последующим увеличением через 2 недели до 7,5мг х 2 раза в сутки. У пожилых пациентов возможна коррекция дозы ивабрадина в сторону ее уменьшения.
Сердечные гликозиды
На сегодняшний день применение сердечных гликозидов (СГ) у больных ХСН ограничено. Из существующих препаратов рекомендован дигоксин, эффективность и безопасность других СГ (например, дигитоксин) при ХСН изучена недостаточно. Назначение дигоксина больным ХСН не улучшает их прогноз, но снижает количество госпитализаций из-за ХСН, улучшает симптомы ХСН и качество жизни.
· Применение дигоксина в ряде случаев может только дополнять терапию β-АБ, ИАПФ/БРА, антагонистами МКР и диуретиками.
· У пациентов с симптомами ХСН II-IV ФК и наличием фибрилляции предсердий (ФП), дигоксин рекомендован для контроля ЧСС в качестве препарата 2-й линии после β-АБ, при невозможности адекватно контролировать частоту сокращений желудочков сердца. В случае непереносимости β-АБ – как препарат 1-й линии.
· Так же дигоксин может быть использован для лечения больных ХСН II-IV ФК и сниженной ФВ ЛЖ ≤ 40% (исследование DIG, данные мета-анализа). У таких пациентов необходимо взвешенно подходить к его назначению, и предпочтительно применять при наличии у больного низкой ФВ ЛЖ (<25%) в сочетании с наклонностью к гипотонии.
· Оптимальной дозой дигоксина для лечения больных ХСН считается 0,125-0,25мг/сутки. При длительном лечении необходимо ориентироваться на концентрацию дигоксина в крови, которая должна находиться в безопасных пределах.
· Оптимальной концентрацией у больных ХСН является интервал от 0,8нг/мл до 1,2нг/мл. Доза дигоксина должна быть уменьшена (контроль концентрации) при снижении СКФ, у пожилых больных и женщин.
· Из-за вероятности развития желудочковых аритмий, особенно у больных с гипокалиемией, необходим жесткий контроль электролитов крови, функции почек, ЭКГ.