Принципы химиотерапии туберкулеза

Приступая к химиотерапии туберкулёза, врач должен понимать, какую ответственность он берёт на себя, назначая на длительное время приём препаратов, способных нарушать нормальную функцию органов и систем, и принять все меры, чтобы уменьшить вероятность побочных реакций. До начала лечения необходимо полностью реализовать диагностические возможности своего лечебного учреждения, дабы свести к минимуму случаи проведения пробного противотуберкулёзного лечения. Наиболее надёжный критерий - микробиологическое подтверждение диагноза при исследовании мокроты, бронхиальных смывов, промывных вод желудка, мочи, биоптата или операционного материала. Если врач назначит правильное лечение туберкулёза, а больной чётко выполнит его рекомендации, выздоровление наступит непременно. Исключение составляют больные с выраженной устойчивостью микобактерии к назначенным препаратам.

Трудно лучше сформулировать цели лечения туберкулёза, чем это сделали Дж. Крофтон и соавторы (1996): "Излечить больных с наименьшим изменением их привычного образа жизни, предотвратить летальный исход у тяжелобольных, предотвратить обширные поражения лёгких с последующими осложнениями, предотвратить рецидив болезни, предотвратить развитие лекарственно устойчивых штаммов туберкулёзных бацилл (приобретённая резистентность), защитить членов семьи и общество от инфекции".

Важнейшие условияпроведения химиотерапии

• достоверность того факта, что пациент действительно принимает лекарства, а не выбрасывает и не продаёт их;

• качество назначенных препаратов (надёжность фирмы-производителя). Компоненты рациональной химиотерапии

• Комплексность лечения состоит в применении не менее 4-х препаратов в начале лечения всех больных с бацилловыделением в связи с риском формирования устойчивости М. tuberculosis.

• Комбинированность лечения - сочетание этиотропного лечения с патогенетической, симптоматической и иммуномодулирующей терапией, коллапсотерапией, а также с назначением средств коррекции осложнений туберкулёза - бронхолитиков, гемостатических средств и т.д. Хирургические методы применяют по показаниям. Следует подчеркнуть, что комбинированному лечению особое значение придают в России и других странах СНГ, тогда как в странах Западной Европы и в США ограничиваются комплексной химиотерапией.

• Непрерывность. Перерывы в лечении при активном процессе ведут к формированию устойчивости возбудителя. Интермиттирующую методику, внедрённую в 1964-1966 гг., считают непрерывной (через день, 2-3 раза в неделю). Особенно нежелательны перерывы в лечении рифампицином.

• Длительность. Под краткосрочным курсом для больных вторичным туберкулёзом лёгких с 1972 г, подразумевают 6-месячный курс лечения. При необходимости продолжительность лечения составляет несколько лет. Лечение схемами "изониазид/рифампицин/пиразинамид" короче 6 мес. или "изониазид/рифампицин" короче 9 мес. следует считать неадекватным. Неоднозначно мнение о длительности нетрудоспособности пациента. Отечественное законодательство допускает продление больничного листа вновь выявленным пациентам до 12 мес. При обзоре зарубежных работ можно сделать вывод, что при своевременном выявлении для бацилловыделителей этот срок составляет не более 3 мес., а для пациентов без бацилловыделения и осложнений - до 3 нед.

• Индивидуальный подход. Разные препараты более эффективны в разные фазы течения болезни; необходим подбор согласно чувствительности возбудителя, переносимости лекарств больным, сопутствующей патологии и возрасту. Следует считаться с социальными факторами, искать подход к больному, не отказывать ему в лечении, если он категорически против госпитализации (важна лишь изоляция детей, беременных и кормящих женщин), необходимо развивать работу дневных стационаров, стационаров на дому, амбулаторное лечение. Известно, что при использовании 3-х препаратов и более через 2 нед. контролируемой терапии больной не представляет эпидемиологической опасности и может лечиться в амбулаторных условиях. Согласно рекомендациям ВОЗ, больных с отрицательными мазками на туберкулёз можно не госпитализировать.

• Этапность лечения. Как правило, последовательность лечения следующая: стационар (или дневной стационар) - санаторий - амбулаторное лечение - диспансерное наблюдение с противорецидивными курсами. Это обеспечивает преемственность во фтизиатрической службе. За рубежом с 1956 г. существенное место занимает амбулаторное лечение больных. Длительный отрыв от семьи, привычного окружения, соблюдение режима больницы отрицательно сказываются на моральном и социальном облике пациента, в 21% случаев приводят к распаду семьи. Большинство сравнительных исследований в Российской Федерации, выполненных в 90-е годы XX столетия, свидетельствуют о высокой эффективности амбулаторного лечения при меньшей частоте побочного действия препаратов и экономии средств. В рекомендациях III съезда фтизиатров (1997 г.) пребывание в стационаре вновь выявленных бацилловыделителей сокращено до 3 мес., бацилловыделителей с рецидивом - до 4 мес., вновь выявленных пациентов без выделения микобактерий - до 2 мес.

• Контролируемость химиотерапии - приём препаратов в присутствии персонала (в исключительных случаях - контроль концентрации препарата в моче или преимущественно парентеральное введение). Известно, что до 50% неудач в лечении связано с недисциплинированностью пациентов. В то же время при хорошем сотрудничестве медицинских работников и пациента не следует оскорблять больного недоверием. Американские исследователи также указывают на необходимость использования этого метода (DOT - directly observed therapy).

• Качество противотуберкулёзной работы за рубежом определяется доступностью и достаточным количеством препаратов, обеспечением бесплатного проезда в ПТД и обратно, удобством для больных клинических процедур по времени и продолжительности, хорошим контактом между персоналом и больными, полной информированностью пациента о тяжести заболевания, необходимости лечения и возможных исходах, поощрением наиболее дисциплинированных больных. Так, в Гарлеме (Нью-Йорк) программа контролируемой терапии базировалась на развитии духовной близости между персоналом и больным, сопровождалась мощной социальной поддержкой больных, включавшей в себя купоны на питание, принадлежности туалета и одежду. Такой действенный подход к контролируемой терапии американские врачи сравнивают с уходом за автомобилем. Если регулярно менять масляный фильтр, двигатель прослужит долго, и мы серьёзно сэкономим на покупке нового автомобиля (реклама гласит: "Вы можете не заплатить сегодня, но позже вы всё равно заплатите!"). Экономия на подготовке персонала, отсутствие государственной поддержки в реализации противотуберкулёзных программ, подмена сотрудничества персонал-больной административными угрозами неизбежно приводят к росту расходов на борьбу с туберкулёзом.

• С 1972 г. (до широкого применения рифампицина и этамбутола) противотуберкулёзные препараты делили на два ряда, что и определяло последовательность их применения. Впервые выявленным больным назначали только препараты 1-го ряда (основные): изониазид, стрептомицин и ПАСК. Препараты 2-го ряда именовали резервными и применяли спустя 4-6 мес. химиотерапии препаратами 1-го ряда. Рифампицин и этамбутол именовали новыми препаратами и вновь выявленным больным не назначали.

• Три состояния микобактерий в организме. При проведении химиотерапии важно знать, что у больного туберкулёзом микобактерии находятся в трёх состояниях - метаболически активные внеклеточно расположенные, относительно неактивные внутриклеточно расположенные и локализованные в казеозных массах. Только рифампицин бактерициден во всех трёх состояниях, и схемы с этим препаратом не требуют длительных курсов, тогда как другие препараты, ориентированные на метаболически активных микобактерий, требуют длительного применения для достижения стерилизации. Изониазид и стрептомицин бактерицидны в отношении внеклеточных метаболически активных особей. В отношении внутриклеточно локализованных микобактерий изониазид и пиразинамид бактерицидны, тогда как стрептомицин неэффективен. Согласно данным клинических испытаний, пиразинамид наиболее целесообразно назначать в первые 2 мес. химиотерапии. Этамбутол - только бактериостатик.

Рекомендации Комиссии Международного союза борьбы с туберкулёзом и заболеваниями лёгких разделяют противотуберкулёзные препараты следующим образом:

• По бактерицидному действию, определяемому как способность быстро убивать большое количество активно метаболизирующих М. tuberculosis. Наиболее активный бактерицидный препарат - изониазид, далее следуют "рифампицин-стрептомицин-пиразинамид".

• По стерилизующему действию, т.е. способности убивать особые популяции медленно или периодически метаболизирующих и полуспящих М. tuberculosis. Таким стерилизующим действием обладают только рифампицин и пиразинамид. Они способны убивать М. tuberculosis, пережившие бактерицидное действие изониазида.

• По способности предотвращать возникновение приобретённой лекарственной устойчивости путём подавления резистентности мутантов, имеющихся в любой бактериальной популяции. Здесь ведущие препараты - изониазид и рифампицин, несколько слабее стрептомицин и этамбутол, значительно слабее пиразинамид.

• По пригодности для использования в интермиттируюших схемах специфической терапии. С этой целью наиболее приемлемы изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол.

• На ранних сроках лечения туберкулёзалечение разделяют на два этапа:

• Интенсивная насыщенная терапия, направленная на размножающуюся бактериальную популяцию, уменьшение количества бактерий.

• Менее интенсивная терапия, направленная на оставшуюся бактериальную популяцию, особенно на внутриклеточные и персистирующие формы. Рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения

ВОЗ в 1993 г. предложила руководящие принципы лечения туберкулёза для национальных программ. Этот документ разделяет больных по приоритетности и характеру лечения на4 категории.

• Категория I. Больные с впервые выявленным лёгочным туберкулёзом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков и с тяжёлыми формами туберкулёза. Лечение проводят интенсивно: первые 2 мес. - 4 препарата, затем ещё 4-6 мес. - 2 препарата.

• Категория II. Лица с рецидивом туберкулёза и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты). 2-3 мес. - 4-5 препаратов, затем 5 мес. - 3 препарата.

• Категория III. Больные, страдающие лёгочным туберкулёзом с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также больные с внелёгочным туберкулёзом (не отнесённые к категории I). 2 мес. - 3 препарата, затем 2-6 мес. - 2 препарата.

• Категория IV. Больные хроническим туберкулёзом лёгких. Рекомендуют назначать изониазид для пожизненного приёма в надежде, что это будет способствовать снижению их контагиозности и сведёт к минимуму риск передачи лекарственно устойчивых штаммов М. tuberculosis.

Воспринимая со всей серьёзностью рекомендации ВОЗ по первым трём категориям, трудно согласиться с категорией IV, в настоящее время требующей огромного внимания к лечению как туберкулёза, так и сопутствующей патологии и осложнений. Рекомендации ВОЗ представляются негуманными по отношению к больному, хотя и экономически обоснованными. При отсутствии учреждений типа хосписов (богаделен) больные IV категории нередко оказываются вообще без средств к существованию и без крыши над головой. Поэтому стационарное лечение для многих из них остаётся единственным возможным путём выживания, а для здравоохранения - единственным способом их изоляции от населения, хотя с точки зрения экономики это требует огромных затрат на отдельно взятого больного.

В 1997 г. эта точка зрения была пересмотрена, было принято, что при лечении больных с хроническими формами туберкулёза, а также детей и подростков необходим индивидуальный подход. Стали шире применять амбулаторные методы лечения, особого внимания среди них заслуживает дневной стационар, когда пациент днём лечится в ПТД, а остальное время находится дома в привычной для него обстановке.

Рекомендации Центрального института туберкулёза. Наиболее чётко отражают современное воззрение на химиотерапию туберкулёза схемы, рекомендованные Центральным институтом туберкулёза РАМН в 1997 г, (табл.10-1). Для сравнения приведены схемы, принятые в США и рекомендованные экспертами ВОЗ (табл.10-2, 10-3).

Табл. 10-1. Схемы химиотерапии больных туберкулёзом, рекомендованные центральным НИИ туберкулёза РАМН в 1997г.

Категории больных	1-й этап лечения Интенсивная химиотерапия, подавление размножающейся популяции, уменьшение её количества	2-й этап лечения Менее интенсивная химиотерапия, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию (внутриклеточную или персистирующую)
1-я категория Новый случай бациллярной формы туберкулёза Тяжёлый случай абациллярной формы туберкулёза Тяжёлый случай внелёгочного туберкулёза	2 HRZE 2 Н3R3Z3E3 2HRZS	4HR 4Н3R3 6 НЕ
2-я категория Продолжение бактериовыделения после лечения; рецидив	2 HRZES++1 HRZE	5HRE
Другие случаи повторного лечения (бацилловыделение, лечение после перерыва)	Н3R3Z3Е3	5 Н3R3Е3
3-я категория Абациллярная форма туберкулёза (нетяжёлая) Внелёгочный туберкулёз (нетяжёлый)	2HRZ 2 Н3R3Z3	6 НЕ 6 НЕ
4-я категория Хронические формы туберкулёза лёгких	3AZPEO	5PZEO

Н - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, Е - этамбутол, S - стрептомицин, Р - протионамид (этионамид), О - офлоксацин (либо ципрофлоксацин, ломефлоксацин), А - амикацин. Индекс - количество приёмов в неделю. Цифра, предшествующая формуле, - длительность приёма в месяцах.

Табл. 10-2. Рекомендуемые дозы для начального этапа лечения туберкулёза у детей и взрослых,принятые Американским Торакальным Обществом (ATS) в США (PDR, 1995)

Препараты	Ежедневный приём	Максимальная суточная доза	Приём 2 раза в неделю
	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые
Изониазид	10-20 мг/кг	5 мг/кг	300мг	300мг	20-40 мг/кг	15 мг/кг
Рифампицин	10-20 мг/кг	10 мг/кг	600мг	600мг	10-20 мг/кг	10 мг/кг
Стрептомицин	20-40 мг/кг	15 мг/кг	1 г	1 г*	25-30 мг/кг	25-30 мг/кг
Этамбутол	15-25 мг/кг	15-25 мг/кг	2,5 г	2,5 г	50 мг/кг	50 мг/кг

* - для лиц старше 60 лет суточная доза стрептомицина не превышает 750мг (10 мг/кг).

Табл. 10-3. Количество таблеток для ежедневного приёма вновь выявленными взрослыми больными при 8-месячном курсе лечения (ВОЗ, 1996)

Месяц лечения	Препараты	Масса тела 25-39 кг	Масса тела 40-55 кг	Масса тела более 55 кг
1-2-ой месяц Интенсивная фаза	[RH] Рифадин 0.15 г + изониазид 0,1 г (комбинация)
	Пиразинамид 0,4 г
	Этамбутол 0,4 г	1,5
3-8 месяц Фаза продолжения	[ТН] Тиоацетазон 0,05 г + Изониазид 0,1 г (комбинация)		-	-
	[ТН] Тиоацетазон 0,15 г + изониазид 0.3 г (комбинация)	-