Механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов

В продолговатом мозге α₂-адренорецепторы находятся на пресинаптической мембране в синапсах солитарного тракта.

Имидазолиновые рецепторы находятся на пресинаптической мембране в синапсах в вентролатеральных ядрах.

Локлизация имидазолиновых рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы,

повышение тонуса блуждающего нерва.

Поджелудочная железа – увеличение выделения инсулина.

Надпочечники – уменьшение выделения норадреналина и адреналина.

Моксонидин

Механизм действия

Активация имидазолиновых рецепторов.

Слабая активация альфа-2 адренорецепторов.

Основные эффекты

Антигипертензивный эффект продолжается до 12-24 ч.

Обладает высокой антигипертензивной эффективностью и луч­шей переносимостью, чем клонидин.

Уменьшает систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений

Снижает давление в легочной артерии, ЧСС

При длительном применении вызывает регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка.

Ослабляет инсулинорезистентность и улучшает толерантность к глюкозе.

Снижает уровень триглицеридов и холестерина в плазме.

Побочные эффекты

Сухость во рту

Головная боль

Слабость

Не вызывает толерантности.

Реже синдром отдачи.

Уменьшает толерантность к глюкозе

Противопоказан при

Атрио-вентрикулярная блокада 2 – 3 степени

Сердечная недостаточность

Применение

Лечение гипертонической болезни.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Адреноблокаторы

Блокаторы α-адренорецепторов

α-адренергические рецепторы разделя­ются на постсинаптические α₁и пресинаптические α₂.

При лечении АГ клиническое значение имеет блокада постсинаптических α₁-рецепторов.

α₁-рецепторы

опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина,

высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон.

Пресинаптические α₂-рецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина

из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Следовательно, блокада пресинаптических α₂-рецепторорецепторов увеличивает

высвобождение норадреналина.

Это оказывает негативное влияние на уровень АД у больных АГ. Для длительной терапии ар­териальной гипертонии используются селектив­ные α₁-адреноблокаторы.

Неселективные α-адреноблокаторы приме­няются только по специальным показаниям.

Н е с е л е к т и в н ы е α₁ α₂ адреноблокаторы

Фентоламин

Механизм действия

Неселективный α₁ α₂-адреноблокатор

Блокада альфа-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки (цель терапии) и

других органов, которые активируются норадреналином симпатических окончаний и меньше - адреналином крови.

Уменьшение только одной составляющей АД - ОПС.

Расширяют резистивные и емкостные сосуды.

Более выраженное снижение АД в вертикальном положении

Основные эффекты

Гипотензивный

Понижение АД, связанного с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (феохромоцитома).

Феохромоцитома - гормонально активная опухоль хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников, которая вырабатывает и выделяет в кровь адреналин.

Заболевание характеризуется периодически возникающими гипертоническими кризами на фоне умеренно повышенного АД.

Побочные эффекты

-Повышение сердечного выброса

(вследствие прямого стимулирующего влияния на сердце),

-Усиление моторики желу­дочно-кишечного тракта и секреции желез желудка.

-Препарат плохо пере­носится при длительном лечении.

Применение

-Купирование гипертонических кризов, т.к. кратковременный эффект.

-С дифференци­ально-диагностической целью при феохромоцитоме со стойкой гипертензией.

Противопоказания:

ИБС, стенокардия, нарушение мозгового кро­вообращения, выраженная сердечная недостаточность.

С е л е к т и в н ы е α₁ адреноблокаторы

Тормозят стимулирующие эф­фекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены.

Основные эффекты

Гипотензивный

СнижаютАД, ослабляя ар­териальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных с АГ.

Связано с

-понижением ОПС

-понижением венозного возврата крови

-уменьшением нагрузки на левый желудочек

Нет тахикардии, повышения МОК.

Улучшение липидного состава крови.

Снижают содержание в крови общего холестерина за счет снижения атерогенной фракции - липопротеидов низкой плотности.

Повышает уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Содержание триглицеридов также снижается.

Особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями.

Повышают чувствительность тканей к дей­ствию инсулина.

Улучшают функции детрузора и устраняют спазм шейки мочевого

Применение

-Лечение артериальной гипертонии у больных в сочетании с

атерогенными дислипидемиями,

сахарным диабетом, нарушенной толерантностью к глюкозе,

с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Сравнительная характеристика

Длительность действия

Празозин 4-6 часов

Доксазозин 18-36 час

Теразозин больше 18 час

Побочные эффекты

Празозин

-Эффект первой дозы

резкое снижение АД, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявля­ется головокружением, а в ряде случаев - обмороком.

Для уменьшения вероятности ортостатических реакций лечение следует начинать с малых доз - 0,5-1 мг перед сном.

-Общая слабость, сонливость, головокружение, задержка жидкости (перифериче­ские отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Доксазозин

Переносится лучше.

Ортостатическая гипотензия встречается значительно реже.

Тахикардия

Снижая АД, α₁-адреноблокаторы вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы, которая проявляется тахикардией.

Поэтому у больных ИБС со стенокардией напряжения целесообразно сочетать с β-адреноблокаторами, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.. эффект»первой дозы» - избыточная реакция неадаптированного к его действию организма на первый прием.

β-адреноблокаторы

Механизм действия

β-адреноблокаторы имеют структурное сходство с эндогенными катехоламинами, связываются с β-адренорецепторами постсинаптических мембран и блокируют действие катехоламинов на сердце и сосуды.

Основные эффекты

1. Антигипертензивный.

2. Антиангинальный.

3. Антиаритмический.

Антигипертензивный эффект.

Блок бета-адренорецепторов сердца

Это приводит к уменьшению силы и частоты сердечных сокращений,

что вызывает уменьшение ударного и минутного выброса.

Блок пресинаптических бета-адренорецепторов сосудов

Это приводит к снижению тонуса периферических сосудов

Угнетение центральных звеньев симпатической нервной системы

(у препаратов, проникающих через ГЭБ)

Это приводит к снижению тонуса периферических сосудов.

Блок бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.

Это приводит к уменьшению секреции ренина,

что вызывает снижение тонуса периферических сосудов.

Увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ

(простагландинов, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора).

Общее периферическое сосудистое сопротивление снижается в большей степени при использовании

β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами.

Вазодилатация обусловлена следующими основными механизмами:

1) выраженной ВСА в отношении р₂-адренорецепторов сосудов (пиндолол);

2) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота,

обла­дающего вазодилатирующими свойствами (небиволол);

3) блокированием α1адренорецепторов сосудистой стенки (карведилол).

Кардиоселективность

Для длительного лечения артериальной гипертензии наиболее подхо­дят β₁ селективные препараты.

При монотерапии они позволяют добиться значительного снижения АД примерно у 50-70% больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

При длительном применении β₁-адреноблокаторы вы­зывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.

Селективность бета-1 адреноблокаторов относительна,

в больших дозах (высших терапевтических) она частично или полностью утрачивается,

блок распространяется и на бета-2 рецепторы.

Наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности» ВСА

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью влияют на МОК слабее,

но так же активны в лечении ГБ.

Степень липофильности препаратов,

определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие.

Побочные эффекты:

1. «Избыточная» блокада β₁-адренорецепторов миокарда проявляется в:

-снижении автоматизма синусового узла (синусовая брадикардия - ЧСС менее 50 в 1 мин)

-замедлении проведения (атриовентрикулярная блокада).

-ослаблении сокращений (прогрессирование сердечной недостаточности).

Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) менее опасны.

2. Блокада В₂-адренорецепторов(следствие некардиоселективности препаратов) может привести к

сокращению гладких мышц, имеющих бета -2 -адренорецеторы:

-бронхов (бронхоспазм)

-матки (угроза прерывания беременности)

-сосудов (нарушения периферического кровообращения - перемежающаяся хромота,

ухудшение коронарного кровообращения)

блокаде бета-2 -адренорецепторов поджелудочной железы:

-усиление выброса инсулина (гипогликемия у больных сахарным диабетом).

устранение предвестников гипогликемии у больных сахарным диа­бетом, получающих инсулин

3. Другие побочные эффекты:

Синдром отмены при внезапном прекращении приема препарата

проявляется в: развитии гипертонического криза

приступов стенокардии,

приступов аритмии.

Повышение уровня атерогенных липидов в крови.

Нарушение половой функции у мужчин

частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола в зависимости от дозы

Неблагоприятные эффекты на центральную нервную систему:

бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, пси­хическая депрессия.

Применение

1. Терапия гипертонической болезни.

-Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают

атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

-β₁-адреноблокаторы являются препаратами выбора для лечения арте­риальной гипертензии у больных

ИБС, перенесших инфаркт миокарда, у больных с тахиаритмиями.

2. Терапия ИБС

3. Терапия аритмий

α- и β-адреноблокаторы

Механизм действия Влияют на все параметры, определяющие уровень АД:

- МОК (минутный объем крови)

- ОПС (общее периферическое сопротивление)

- ОЦК (объем циркулирующей крови)

Снижение АД: снижение ОПС, без существенного изменения

-сердечного выброса (СВ)

-ЧСС (не изменяется вследствие блокады и бета-1 и альфа-1 адренорецепторов).

Бета-блокирующее действие в 10 раз сильнее альфа-блокирующего действия.

Артериолы расширяются.

Побочные эффекты Сравнительно хорошо переносятся.

Возможны тошнота, покраснение лица, головные боли, потливость

Редко - ортостатический коллапс.

Применение

Артериальная гипертензия

Феохромоцитома

Препараты применяются внутрь.

Лабеталол может использоваться внутривенно при гипертонических кризах.

Карведилол в основном применяется при хронической сердечной недостаточности.

Ганглиоблокаторы

Выраженное антигипертензивное действие обусловлено блокадой симпатическихганглиев, следствие:

- снижением ОПС за счет расширения артериальных сосудов

- уменьшением МОК вследствие расширения венозных сосудов, депонирования крови в венозном русле

Побочные эффекты

Блокада парасимпатических ганглиев – задержка мочеотделения, нарушение зрения.

Применение

Препараты сохранили свое значение только как средства купирования гипертонического криза

Симпатолитики

Резерпин Проникает в ЦНС

Истощение фонда катехоламинов в гранулах вследствие окисления дофамина и норадреналина МАО.

в периферических терминалях симпатических нервов, но и в хромаффинных клетках

мозгового вещества в надпочечниках и в адренергических волокнах в ЦНС.