Комбинация Навельбина с производными платины при НМРЛ III-IV ст.
Depierre с соавторами (85) в 1994 г. опубликовал результаты рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности и токсичности комбинации Навельбин + цисплатин (NP) и Навельбина в монорежиме. Показано очевидное преимущество комбинированного режима NP по сравнению с Навельбином (ОЭ 48% и 17% соответственно). При этом отмечена вполне удовлетворительная переносимость комбинации NP, хотя токсичность ее была заметно выше, чем при монохимиотерапии Навельбином: тошнота и рвота наблюдалась у 23% против 5%, нейтропения у 89% против 64%, нейротоксичность 2-3 степени отмечена у 18% и 7% больных, соответственно.
Wozniac с соавторами (86) в 1998 г. в материалах ASCO привел данные по сравнению эффективности комбинации NP и монохимиотерапии цисплатином (Р). Результаты исследования показали достоверное увеличение как непосредственного эффекта, так и улучшение отдаленных результатов. Однолетняя выживаемость в группе NP была 36% против 20% в группе Р (86).
Данные нескольких исследований по II фазе клинического изучения комбинации Навельбин + цисплатин (NP) представлены в таблице 12.
Таблица 12.
II фаза изучения комбинации Навельбин + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
| Исследование | Режим лечения (мг/м2) | Кол-во больных | Эффективность | Медиана выживаемости | |
| ПР | ОЭ | ||||
| Gebbia 1994 (87) | Навельбин 25 в 1, 8 дни Цисплатин 80 в 1й день, цикл 21 день | 42 нед | |||
| Cuevas 1996 (88) | Навельбин 25 в 1, 8, 15 дни Цисплатин 75 в 1 и день, цикл 21 день | н. д. | |||
| Terrasa 1996 (89) | Навельбин 25 в 1, 8 дни Цисплатин 100 в 1й день, цикл 21 день | 4,9 | 41,5 | 8,4 мес | |
| Adam 1995 (90) | Навельбин 30 в 1, 8 дни Цисплатин 80 в 1 и день, цикл 28 дней | н. д. | |||
| Piazza 1994 (91) | Навельбин 25 1 раз в неделю Цисплатин 80 1 раз в 3 недели | 7 мес |
Н. д. - Нет данных
В нашей клинике комбинацию Навельбин + цисплатин в рамках различных научных программ получили 44 больных НМРЛ III-IV ст., ранее не получавшие химиотерапии. Навельбин вводился в дозе 25 мг/м2 в 1, 8, 15, 22-й дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. Цикл лечения -28 дней. Общий эффект лечения отмечен у 43,2% больных, из них - у 2,3% - полная регрессия опухоли. Кроме того, у 22,7% отмечена стабилизация процесса. Медиана выживаемости составила 46 недель, и однолетняя выживаемость - 38,6%. Основным видом токсичности являлась нейтропения (3-4 степень - 77,2%), анемия (3-4 ст. - у 22,7%), нейротоксичность (1-2 ст. - у 4,5% больных).
Использование Навельбина с карбоплатином вместо цисплатина позволяет снизить негематологическую токсичность (нейро- и нефротоксичность) не уменьшая при этом общую эффективность.
Данные по II фазе изучения комбинации Навельбина и карбоплатина представлены в таблице 13.
Таблица 13.
II фаза клинического изучения комбинации Навельбина и карбоплатина при НМРЛ III-IV ст.
| Исследование | Режим лечения (мг/м2) | Кол-во больных | ОЭ (%) |
| Santomaggio 1994 (92) | Навельбин 25 в 1, 8 дни Карбоплатин 350 в 1 й день, цикл 28 дней | ||
| Masotti 1995 (93) | Навельбин 25 в 1, 8 дни Карбоплатин 350 в 1 и 5 дни, цикл 28 дней |
Комбинация Гемзар + цисплатин при НМРЛ III-IV ст.
Sandler с соавторами (94) в 1999 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования по сравнению цисплатина (Р) в монорежиме и комбинации Гемзар + цисплатин (GP) у 522 пациентов с III - IV ст. НМРЛ. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 14.
Таблица 14
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин и цисплатина в монорежиме у нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
| Режим лечения (мг/м2) | Число больных | ОЭ (%) | Медиана длительности эффекта (мес) | Медиана выживаемости (мес) |
| Цисплатин 100 в 1 й день, цикл - 28 дней | 11,1 | 3,7 | 7,6 | |
| Цисплатин 100 в 1 и день Гемзар 1000 в 1, 8 дни, цикл - 28 дней | 30,4 | 5,6 | 9,1 |
Комбинация GP оказалась почти в 3 раза эффективней, чем монотерапия Р (30,4% и 11,1% соответственно). Медиана длительности эффекта и медиана выживаемости также статистически достоверно были больше в группе, получающей GP.
Сравнение комбинации GP с Гемзаром в монорежиме у больных НМРЛ IV ст. (95) также показало преимущество комбинированной химиотерапии по непосредственному эффекту, однако, без достоверного улучшения отдаленных результатов (Таблица 15).
Таблица 15.
Рандомизированное исследование комбинации Гемзар + цисплатин по сравнению с одним гемцитабином у больных НМРЛ IV ст.
| Режим лечения (мг/м2) | Количество больных | Общий эффект (%) | Медиана времени до прогрессирования |
| Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней | 3,5 | ||
| Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни Цисплатин 80 в 15й день, цикл 28 дней | 6,7 |
Данные нескольких исследований с использованием различных режимов по II фазе клинического изучения комбинации Гемзар + цисплатин (GP) представлены в таблице 16.
Таблица 16.
II фаза изучения комбинации Гемзар + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
| Исследование | Режим лечения (мг/м2) | Кол-во больных (n) | Эффект (%) | Медиана выжив. (мес) | Токсичность 3-4 ст (%) | |
| ПР | ЧР | |||||
| Abratt 1997 (96) | Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней | Анемия-13 Нейтропения-57 Тромбоцитопения-21 Тошнота/рвота-63 Инфекция-2 | ||||
| Crino 1997 (97) | Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 2й день, цикл 28 дней | 14,2 | Анемия-25 Нейтропения-30 Тромбоцитопения-52 Тошнота/рвота-27 Парестезии-6 | |||
| Einhorn 1997 (98) | Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней | 8,4 | н. д. | |||
| Shepherd 1997 (99) | Гемзар 1500 1, 8, 15 дни Цисплатин 30 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней | - | Анемия-28 Нейтропения-56 Тромбоцитопения-53 Тошнота/рвота-12 | |||
| Cardenal 1997 (100) | Гемзар 1200 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней | 47,5 | 10,4 | Анемия-21 Нейтропения-56 Тромбоцитопения-16 Анемия - 12 Нейтропения-38 | ||
| Palmisano 2001 (101) | Гемзар 1250 1, 8 дни Цисплатин 80 8й день, цикл 21 день | 9,8 | Анемия - 12 Нейтропения-38 | |||
| Marinis 2001 (102) | Гемзар 2000 1, 15 дни Цисплатин 80 2й день, цикл 28 дней | - | Нейтропения-7,1 |
Н. д. - Нет данных
Как видно из таблицы 16, разовая доза Гемзара варьировала от 1000 до 1500 мг/м2 при еженедельном режиме с продолжительностью цикла 28 дней. Цисплатин в дозе 80-100 мг/м2 вводился 1 раз в месяц. Объективное улучшение было отмечено у 29-54% больных, причем в 2-х исследованиях были зарегистрированы полные регрессии опухоли. Наиболее клинически значимыми токсическими эффектами в этих исследованиях были гематологические анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Однако, как правило, они были обратимыми и показатели успевали восстановиться к очередному введению цисплатина. Наиболее частой причиной пропуска дозы Гемзара были нейтропения и анемия (96, 99). Отмена лечения из-за побочных эффектов, которая приведена в 2-х исследованиях, составила 3,7 и 7,5%. Частота случаев снижения или пропуска дозы Гемзара возрастала с количеством проведенных циклов лечения и на 6-м цикле достигала почти 50%.
Было выполнено шесть исследований по II фазе, посвященных определению влияния режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ. Во всех исследованиях Гемзар вводили в дозе 1000-1500 мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 4 недели. Цисплатин применяли однократно в дозе 100 мг/м2 в 1, 2 или 15 дни, либо еженедельно в дозе 30 мг/м2 в 1, 8, 15 дни. Характеристика больных, эффективность и отдаленные результаты представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Влияние режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность и выживаемость при проведении комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ (103).
| Цисплатин, день введения | 1, 8, 15 | 1, 8, 15 | ||||
| Кол-во больных | ||||||
| PS 90-100% | 43% | 67% | 66% | 90% | 87% | 44% |
| Стадия III/IV (%) | 17/83 | 46/54 | 62/38 | 68/32 | 15/85 | 15/85 |
| ОЭ (%) | ||||||
| Медиана выжив. (мес) | 9,9 | 15,4 | 10,2 | 9,1 | 8,4 | |
| 1-летняя выжив (%) |
Полученные данные были проанализированы с учетом влияния прогностических факторов. В результате было показано, что введение цисплатина во 2-й или 15-й дни цикла сочетается с наибольшей эффективностью и лучшей выживаемостью.
В последующем в рамках III фазы клинических испытаний, были проведены рандомизированные исследования по сравнительной оценке режима GP со стандартным режимом лечения ЕР (104) (Таблица 18).
Таблица 18.
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин с комбинацией ЕР при НМРЛ III-IV ст.
| Исследование | Режим лечения | Число больных | ОЭ (%) | Медиана выжив. (мес.) |
| Cardenal 1999 (104) | Гемзар 1250 мг/м2 в 1, 8 дни Цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, цикл 21 день | 40,6 | 8,7 | |
| Вепезид 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни Цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, цикл 21 день | 21,9 | 7,2 |
Комбинация GP превосходила по эффективности комбинацию ЕР (40,6% и 21,9% соответственно, р=0,02). Большая эффективность сочеталась с достоверным увеличением времени до прогрессирования заболевания (6,9 мес. и 4,3 мес. соответственно, р=0,01). Причем, ухудшения качества жизни не наблюдалось. Статистически достоверной разницы в выживаемости в 2-х группах отмечено не было (8,7 мес. и 7,2 мес. соответственно, р=0,18).
Наш опыт применения комбинации Гемзар + цисплатин базируется на лечении 20 больных НМРЛ IIIB-IV ст., ранее не получавших химиотерапии. Гемзар назначался в дозе 1250 мг/м2 в 1, 8-й дни и цисплатин - в дозе 75 мг/м2 в 1-й день. Общая эффективность лечения составила 33,3%, при этом полных регрессий опухоли отмечено не было. Контроль роста опухоли составил 86,6%. Нейтропения (3-4 степени) отмечена у 20% больных, анемия - у 13,4% и Тромбоцитопения - у 13,4% больных.