Таксол (паклитаксел) в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
Таксол был одним из первых противоопухолевых препаратов нового поколения, изученных при НМРЛ, и оказавшийся весьма эффективным.
Точкой приложения его в клетке является тубулин, при этом тормозится процесс деполимеризации, вызывая нарушение митоза и гибель клеток.
По результатам II фазы клинических исследований, проведенных в Национальном институте рака США (NCI) был рекомендован режим 200-250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с интервалом в 21 день. В дальнейшем были изучены различные режимы Таксола при лечении НМРЛ. В таблице 1 представлены результаты лечения, дозы и режимы I-II фазы изучения Таксола при НМРЛ.
Таблица 1.
Результаты I-II фазы изучения Таксола в монорежиме при НМРЛ.
| Исследование | Режим лечения | Кол-во больных | ОЭ (%) | 1-летняя выжив. (%) | Токсичность 3-4ст (% больных) |
| 1-часовая инфузия | |||||
| Hainsworth 1995 (2) | 135 мг/м2, интервал 21 день | 17 (59% ранее леченные) | н. д. | Лейкопения 4 Тромбоцитоп. 6 Миалгия 24 Нейропатия 6 | |
| 200 мг/м2, интервал 21 день | 42 (48% ранее леченные) | Лейкопения 11,5 Тромбоцитоп. 5 Миалгия 5 Нейропатия 3 | |||
| 3-часовая инфузия | |||||
| Akerley 1997 (3) | 175 мг/м2, 1 раз в нед. х 6 недель интервал 2 нед. | Аллергия 4 Гастроинтест. токсичн. 12 Нейтропения 40 Кожная сыпь 4 | |||
| Millward 1996 (4) | 175 мг/м2, интервал 21 день | н. д. | |||
| Furuse 1995 (5) | 210 мг/м2, интервал 21 день | - | Нейтропения 75 | ||
| Gatzemeier 1995 (6) | 225 мг/м2, интервал 21 день | Алопеция 82 Лихорадка 2 Тошнота/рвота 2 Миалгия/артралгия 14 Полинейропатия 2 Нейтропения 2 Тромбоцитопения 2 | |||
| 24-часовая инфузия | |||||
| Chang 1993 (7) | 250 мг/м2, интервал 21 день | Нейтропения 83 Инфекция 8 | |||
| Voravud 1995 (8) | 200 мг/м2, интервал 21 день | н. д. | Алопеция 91 Анемия 4 Анорексия 4 Диарея 9 Миалгия 22 Нейтропения 48 |
н. д. - Нет данных
Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии по непосредственной эффективности и отдаленным результатам сопоставимы с длительными инфузиями (9-12), кроме того, они реже вызывали угнетение кроветворения (13, 14). Короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной.
С середины 90-х годов возрос интерес к еженедельным коротким инфузиям Таксола Таксол является фазово-специфическим цитостатиком, так как, стимулируя сборку микротрубочек и подавляя их деполимеризацию блокирует опухолевые клетки в G2/M фазах клеточного цикла. Еженедельное введение Таксола;
способствует увеличению числа клеток, находящихся в G2/M фазах, что способствует гибели большого количества опухолевых клеток. Стратегия интенсификации дозового режима при еженедельном введении Таксола обеспечивает доставку в клетки опухоли большего количества препарата за единицу времени, что способствует гибели большего количества клеток и увеличивает время до возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействие на апоптоз опухолевых клеток (15, 16).
При еженедельных введениях Таксола в разовых дозах ниже стандартных, максимальные (пиковые) концентрации препарата ниже, чем при введении стандартных доз 1 раз в 3 недели, при этом курсовые дозы препарата оказываются выше стандартных. Более низкие концентрации цитостатика ведут к снижению частоты и тяжести таких осложнений как нейтропения, артралгия, миалгия, нейропатия, качество жизни пациентов улучшается (17, 18).
Akerley с соавторами (3) опубликовал в 1995 данные по еженедельному применению Таксола у больных НМРЛ. Таксол вводили в дозе 175 мг/м2 (3 час. инф.) еженедельно, в течение 6 недель, с последующим 2х-недельным интервалом. Общий эффект составил 56% (полных ремиссий не отмечено). На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах со 2-го по 5-й интенсивность дозы составила 75%, 58%, 50%, 50% от расчетной соответственно. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу редуцировали из-за сенсорной нейропатии.
Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели, при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения. В настоящее время режимы еженедельного введения Таксола используются в составе лекарственных комбинаций, показывая хорошую переносимость и высокую активность. Удается также снизить дозу дексаметазона, применяемого в качестве премедикации.