Участие дофамина в пластических перестройках при инструментальном обусловливании

Как и классический условный рефлекс, инструментальное обусловливание на физиологическом уровне представляет собой пластические изменения синапсов нейронов, активированных в процессе обучения. В мозге голод-

ной крысы, нажимающей на педаль для получения пищи, возбуждение ней­ронных цепей, ответственных за этот тип поведения (нажатие на педаль), ведет к усилению связей с нейронами зрительной коры, обнаруживающи­ми пищу. В дальнейшем подкрепляющий стимул (пища) возбуждает меха­низм подкрепления, тот, в свою очередь, обеспечивает связь между нейро­нами, обнаружившими пищу, и моторными нейронами, активация которых ведет к получению пищи путем включения соответствующих синапсов.

Таким образом, различие между классическим условным рефлексом и ин­струментальным обусловливанием состоит в том, что инструментальное обус­ловливание требует системы подкрепления. Уже отмечалось, что пластичес­кие изменения в процессе условнорефлекторного обучения обеспечиваются активацией NMDA-рецепторов. Их возбуждение усиливает взаимодействие между синапсами, активированными условными и безусловными стимулами. Не исключено, что может существовать еще другой механизм, ответственный за пластические перестройки. Классический условный рефлекс включает два взаимодействующих элемента: условный стимул и безусловную реакцию. Инструментальное обусловливание обеспечивается взаимодействием трех элементов: стимула, поведенческого ответа и подкрепления. На нейрональ-ном уровне в настоящее время оно представляется следующим образом.

Внешний стимул возбуждает сенсорные нейроны. В тот момент, когда жи­вотное нажимает на педаль, активируются моторные нейроны. Если за этим следует подкрепление, то оно модулирует взаимодействие первых двух элемен­тов оперантного обусловливания. Подкрепляющий механизм усиливает секре­цию нейромедиатора в тех областях коры головного мозга, где происходят си-наптические изменения под воздействием предшествующего возбуждения. Та­ким образом, он модулирует активность двух первых элементов инструменталь­ного обусловливания и обеспечивает формирование связей между ними.

Доказано, что именно дофамин выполняет модулирующую функцию (Stein, Beluzzi, 1989). Это подтверждает запись активности нейронов обла­сти СА1 гиппокампа, имеющих дофаминергические рецепторы. При под­креплении (не позднее, чем через полсекунды) введением дофамина или его агониста с помощью микропипетки любого спонтанного возбуждения ней­ронов области СА1 гиппокампа вероятность их повторного возбуждения на­растает. Этого не наблюдалось, если вместо дофамина вводили физиологи­ческий раствор. Можно предположить, что дофамин изменяет функциони­рование работающих синапсов. Поскольку роль гиппокампа в формирова­нии следов памяти доказана, можно полагать, что воздействие на его ней­роны через дофаминовые рецепторы со стороны прилежащего ядра являет- ^ ся частью механизма подкрепления.

То, что именно усиление секреции дофамина в прилежащем ядре лежит в основе подкрепления, показано многократно. В одном из экспериментов уровень дофамина в прилежащем ядре мозга крыс определяли методом мик­родиализа. Если самцов помещали в клетку, где прежде они осуществляли ^ копуляцию, то в прилежащем ядре фиксировалось нарастание уровня дофа­мина. Максимальная концентрация этого медиатора отмечалась в момент самой копуляции (Pfaus e. а., 1990).

Уже отмечались структуры, от которых прилежащее ядро получает вхо­ды. Но и сама эта область может воздействовать на многие структуры. Кро­ме гиппокампа, о влиянии на который говорилось выше, прилежащее ядро регулирует поведение и через бледный шар. Именно поэтому повреждение указанной структуры блокирует поведенческое возбуждение у крыс, вызван­ное введением непосредственно в прилежащее ядро кокаина или агонистов дофамина (Hubner, Koob, 1990). Прилежащее ядро ответственно за механизм подкрепления, однако оперантное обусловливание включает кроме под­крепления еще соответствующий стимул и определенное поведение. Сле­довательно, многие другие структуры мозга должны принимать участие в целом акте оперантного обусловливания.

Итак, оперантное обусловливание на физиологическом уровне представ­лено усилением связей между нейронами, выявляющими сигнал, за кото­рым последует подкрепление, и нейронами, контролирующими поведенчес­кую реакцию. К сожалению, данные о конкретных взаимосвязях при инст­рументальном обусловливании еще недостаточны.

Можно предполагать, тем не менее, что при этом типе обучения входы от перцептивных систем способны активировать нейронные цепи, отвеча­ющие за движение. Центральными структурами, где происходит объедине­ние активности этих входов и выходов, по-видимому, являются базальные ганглии и лобная кора. Доказательством этому служит то, что повреждение базальных ганглиев у человека и животных нарушает заученные ранее ав­томатические действия (Reading е. а., 1991). Базальные ганглии иннервиру-ются дофаминергическими нейронами черного вещества. Дегенерация во­локон, связующих черное вещество и базальные ганглии, ведет к болезни Паркинсона. Какова роль этих волокон в формировании пластичности в процессе оперантного обусловливания, пока не ясно.

Окончательный контроль поведения происходит в префронтальной коре (моторная и премоторная области), которая также имеет дофаминергичес­кие входы от прилежащего ядра. Вполне возможно, что именно на ее ней­ронах происходят пластические модификации синапсов в процессе инст­рументального обусловливания. Повреждение префронтальной коры ведет к нарушению выработанного навыка (Passingham, 1988).

Оценка мозгового кровотока посредством ПЭТ-сканирования при инстру­ментальном обусловливании у человека обнаружила нарастание метаболичес­кой активности в левой париетальной коре, премоторной коре и соответству­ющей моторной коре во время выполнения движения. Левополушарная ак­тивация в этом эксперименте объясняется использованием в задании правой руки. Область париетальной коры, в которой нарастала активность, получала информацию от сенсорной ассоциативной коры и являлась важным входом в лобную долю коры. Возможно, префронтальная кора активирует механизм подкрепления, если оценивает поведение как стремление приблизить орга­низм к поставленной цели. Префронтальная кора, с одной стороны, является мишенью дофаминергических нейронов, с другой — контролирует их.

Таким образом, в организме существует система подкрепления, направ­ленная на выполнение и все более частое повторение действия, некогда при-

водящего к ее возбуждению. Описаны структуры, ее составляющие, и об­ласти коры, которые контролируются ею.

Наличие системы подкрепления в природе приводит к тому, что живот­ное и человек обучаются быстрее и эффективнее приспосабливаться к ок­ружающей среде через аппарат эмоционального удовлетворения. Функци­онирование этой системы оправдано в естественных условиях, когда под­крепляющий механизм усиливает деятельное поведение. Например, дли­тельный процесс поисков пищи и ее добывания в конце концов завершает­ся насыщением и последующей приятной расслабленностью, чем и под­крепляется эффективный вариант действий. Выживание в природе возмож­но лишь при наличии постоянной активности.

В настоящее время ситуация радикально изменилась, поскольку человек может возбуждать механизм подкрепления, не предпринимая усилий по раз­витию и усовершенствованию собственных умений и навыков. Длительный мобилизующий поиск пищи подменяется несколькими шагами к холодиль­нику. Систему подкрепления можно активировать, закуривая сигарету, вы­пивая алкоголь или употребляя наркотик. На этом и основано формирова­ние аддикций: привычки к наркотикам, алкоголю, курению, азартным и компьютерным играм и т. д. Остановимся кратко на каждой из них.

Наркотическая аддикция

Наркотическая аддикция изучена наиболее подробно, поскольку и само представление об аддикций началось с исследования пристрастия к нарко­тикам (рис. 19.4). Согласно определению Всемирной организации здраво­охранения, наркотик в широком смысле — это “химическое вещество или смесь веществ, отличных от необходимых для нормальной жизнедеятельно­сти (подобно пище), прием которых влечет за собой изменение функцио­нирования организма и, возможно, его структуры” (Соломзес и др., 1998). Длительное применение наркотиков вызывает психическую и, по отноше­нию к большинству из них, физическую зависимость. Число веществ, отно­сящихся к этой группе, постоянно увеличивается за счет появления все но­вых и новых синтетических препаратов. Употребление этих новых дизайнер­ских наркотиков подвергает наркоманов серьезному риску для здоровья, подчас они сами уподобляются подопытным крысам, которым вводят не­апробированный продукт. Результат чаще всего оказывается трагичным.

Ощущения, вызываемые наркотиками, формируются тремя группами факторов. Первая группа обусловлена фармакологическими факторами. К ним относятся химические свойства вещества, доза, способ приема. К био­логическим факторам относятся физиологические особенности человека, принимающего наркотик, его наследственность, пол, возраст. Третья груп­па включает психологические знания о наркотиках, отношение к ним, го­товность испытать определенные ощущения, обстоятельства, в которых употребляется наркотик (например, в одиночестве или в компании). Пси­хологические факторы определяют причины первоначального использования

наркотика и скорость развития ад-дикции. Первичным детерминантом аддикций являются фармакологи­ческие и биологические факторы.

Использование наркотика в при­
сутствии других ведет к иным ощуще­
ниям, нежели в одиночестве. Напри­
мер, в одиночестве алкоголь вызыва­
ет заторможенность и сонливость,
тогда как в группе провоцирует воз­
буждение и повышение настроения.
Курящие марихуану в компании ис­
пытывают более сильные ощущения,
чем те, кто занимается этим в одино-
Рис 19.4. И.Сокол. Аддикция. честве. Умудренный опытом куриль-

щик обучает начинающего испытывать особые переживания, нюансы кото­рых трудно уловить тем, кто не знает, на чем нужно фиксировать внимание.

Наркотики преимущественно возбуждают человека, хотя некоторые из | них, например, опиаты и алкоголь, вызывают как возбуждение, так и рас­слабление. По-видимому, возбуждающее действие является более востребо­ванным теми, кто стремится изменить свое состояние с помощью химичес-I ких препаратов.

Большую часть дозы наркотика получают активно работающие органы (сердце, печень, мозг и почки), требующие много крови и потому в боль­шем количестве абсорбирующие любое вещество. Чем лучше наркотик ра­створяется в жирах, тем легче он достигает мозга, оболочки клеток которо­го включают липидный слой, плохо пропускающий другие вещества.

Выделяют три стадии развития наркомании. Первая характеризуется раз­витием психической зависимости и нарастанием толерантности к наркоти­ку. Вторая стадия начинается с возникновения физической зависимости (появления абстинентного синдрома) и исчезновением приятного ощуще­ния от приема наркотика. На третьей стадии развиваются разнообразные осложнения в виде нарушений работы сердца, почек, печени и т. д., обус­ловленные включением наркотика в метаболизм организма, способом их употребления и передозировкой.

Психическая зависимость обнаруживается в болезненном стремлении че­ловека вновь и вновь применять наркотический препарат для вызывания при­ятного эмоционального состояния. Формирование психической зависимос­ти основывается на осознанной и неосознанной фиксации воздействия нуж­ного вещества, вызвавшего изменение психического состояния. Это измене­ние запечатлевается, и через определенное время возникает желание повто­рить уже достигнутый эффект, связанный с субъективно приятным эмоцио­нальным переживанием, изменением восприятия, мышления и сознания. Возникает ощущение возможности контролировать свое психическое состо­яние, в любое время избавляться от необходимости думать о неприятных ве­щах, решать насущные проблемы, избегать скуки (Короленко, 1994).

Физическую зависимость можно определить как адаптивное состояние, которое обнаруживается в интенсивных физиологических и биохимических нарушениях, связанных с исчезновением наркотика из организма в резуль­тате метаболизма (Eddy e. а., 1965), и называется абстинентным синдромом, или ломкой.

Психическая и физическая зависимости формируются параллельно, одна­ко не устраняются одновременно. Если врачам удается достаточно эффектив­но и быстро снять конкретное проявление физической зависимости, то раз­рыв связи между определенным состоянием и соответствующим поведением происходит крайне медленно и легко восстанавливается при стрессе. Извес­тны ситуации, когда наркоман, освобожденный от героиновой зависимости, обнаруживал на руках вновь появившиеся вены (которые исчезают в процессе употребления наркотика) и радостно говорил: “Ну, можно снова колоться!” Фактически, различие между психической и физической зависимостью от­ражает более раннее неполное понимание процесса аддикции.

Для наркотиков характерным является привыкание, при котором каждая новая доза препарата вызывает все меньший эйфорический эффект, на до­стижение которого направлено поведение наркомана. Подобное изменение реакций организма на наркотик называется толерантностью. Ее нарастание обусловливает то, что для достижения требуемых ощущений наркоману не­обходима все большая доза. Таким образом, наркоманы с длительным ста­жем не столько стремятся к получению удовольствия, сколько пытаются вырваться из тисков абстинентного синдрома.”

Описано три вида толерантности. Предрасположенная толерантность воз­никает при постоянном употреблении наркотика и связана с возрастанием скорости его метаболизма. Функциональная толерантность обеспечивается уменьшением чувствительности нервной системы к наркотику. Поведенчес­кая толерантность связана с тем, что человек обучается компенсировать из­мененное состояние, например, алкоголик в момент опьянения начинает замедлять ходьбу, чтобы уменьшить расстройство координации. С физио­логической точки зрения, и толерантность, и абстинентный синдром обес­печиваются компенсаторным механизмом, восстанавливающим нормальное функционирование организма в ответ на интоксикацию.

Наркоман подвергается ломке при прекращении приема наркотика. Этот абстинентный синдром первоначально противоположен по действию нар­котику. Например, если героин вызывает эйфорию, то его отсутствие вы­зывает дисфорию— чувство тревоги; героин вызывает расслабление, а его отсутствие приводит к резкой активации.

Механизмы регуляции гомеостаза постоянно контролируют состояние организма. Если долгое время искусственно вводить препараты, действую­щие как природные лиганды (вещества, связывающиеся с теми же рецепто­рами, что и наркотик, то есть в данном случае — медиаторы), гомеостати-ческие механизмы начинают компенсировать изменения, вызванные пре­паратом. Это ведет к противоположному действию, поэтому для достиже­ния одного и того же состояния необходимо использовать все нарастающие дозы наркотика. Прекращение употребления наркотика как раз и обнару-

Рис. 19.5. Выработка классического условного рефлекса в модели С.А. Сигел (Siegel, 1978).

живает действие этих компенсаторных механизмов, что клинически прояв­ляется в абстинентном синдроме.

Можно выделить два типа компенсаторных механизмов. Первый обус­ловлен снижением эффективности наркотиков как нейромодуляторов. Это обеспечивается изменением состояния соответствующих рецепторов. Они либо меняют свое сродство к наркотику, либо изменяются в числе. Возмож­но одновременное действие этих механизмов.

Второй тип описан С.А. Сигел (Siegel, 1978). Он связан с выработкой классического условного рефлекса. Первое применение наркотика вызывает яркое и сильное действие, которое провоцирует возбуждение гомеостати-ческих компенсаторных механизмов. Через несколько повторений возни­кает классический условный рефлекс, при котором условным стимулом бу­дет обстановка помещения и все обстоятельства, сопровождающие введение наркотика. Такими стимулами могут быть шприц, ощущение иглы в вене, убранство комнаты, в которой это все происходит. Гомеостатические ком­пенсаторные механизмы, включающиеся при попадании наркомана в при­вычные условия, являются безусловным ответом (рис. 19.5). Следователь­но, компенсаторные механизмы активируются не только в ответ на прямое действие препарата, но и включаются в виде компонента условного рефлекса на соответствующий сигнал.

Ранее существовала гипотеза, что именно физическая зависимость, про­являющаяся в толерантности и абстинентном синдроме, лежит в основе ад-дикции. Однако существует множество данных, противоречащих этому предположению. Прежде всего, некоторые очень сильные наркотики (на­пример, кокаин) не вызывают физической зависимости. Это означает, что употребляющие их люди не сталкиваются с толерантностью, а прекращение его употребления не ведет к абстинентному синдрому. Тем не менее они об-

наруживают столь же сильное влечение к наркотику, как и опиатные нар­команы. Более того, некоторые вещества вызывают физическую зависи­мость (то есть при их употреблении возникают толерантность и абстинент­ный синдром), но при этом не обнаруживается острого влечения к ним (Jaffe, 1985). Сейчас считается, что наиболее вероятной причиной адцикции является способность наркотических веществ активировать систему под­крепления. В этом случае поведение, предшествующее ее активации, начи­нает повторяться все чаще и чаще.

Без сомнения, абстинентный синдром затрудняет отказ от наркотика. Были произведены попытки вызвать абстинентный синдром у крыс с помо­щью разных веществ, которые вводили в те или иные области мозга (при­лежащее ядро, амигдалу, околоводопроводное серое вещество среднего моз­га). Абстинентный синдром возникал во всех случаях, что свидетельствует о наличии разных нейрональных механизмов его формирования (например, Stinus e. а., 1990). Однако абстинентный синдром не объясняет, почему че­ловек стал аддиктом и продолжает употреблять наркотик.

Когда цена использования наркотика становится слишком высокой, мно­гие прекращают его употреблять. Пережить абстинентный синдром оказы­вается не так уж трудно, как об этом говорят. Он может напоминать тяже­лые случаи гриппа. Но после недели или двух, когда нервная система адап­тируется к отсутствию препарата и физическая зависимость уже не препят­ствует свободе от наркотика, человек вновь возвращается к своей привыч­ке, хотя еще помнит пережитые страдания. Если бы единственной причи­ной повторного использования препарата было снятие абстинентного син­дрома, то вряд ли бы все началось сначала. Причина, по которой люди при­нимали и продолжают принимать наркотики, заключается в том, что те дают комплекс приятных ощущений, и при каждом новом употреблении препа­рат подкрепляет такого рода поведение.