Схема назначения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при БА
| Препарат | Начальная доза | Периодичность увеличения дозы, нед. | На сколько увеличивать, мг/сут. | Максимальная доза |
| Донепезил (арисепт) | 5 мг 1 раз в день | 10 мг/сут. | ||
| Ривастигмин (экселон) | 1,5 мг 2 раза в день | 3,0 | 6 мг 2 раза в день | |
| Галантамин (реминил) | 4 мг 2 раза в день | 12 мг 2 раза в день | ||
| Ипидакрин (нейромидин) | 20 мг 2 раза в день | 40 мг 2 раза в день |
В настоящее время для лечения БА применяются 4 ингибитора ацетилхолинэстеразы (табл. 3.5). В начале лечения тем или иным ингибитором ацетилхолинэстеразы в процессе титрования дозы у 10–15 % возникают побочные эффекты в виде головокружения, тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Данные побочные явления не угрожают здоровью пациентов и обязательно проходят при уменьшении дозы. Однако в этих случаях не следует стремиться к достижению максимальных доз, но нужно остановиться на хорошо переносимой дозе препарата. В настоящее время активно разрабатываются и внедряются новые лекарственные формы ацетилхолинергических препаратов, более удобные в отношении режима дозирования и с меньшей частотой побочных эффектов. К таким формам относится, в частности, ривастигмин в форме накожного пластыря. Использование накожного пластыря позволяет значительно сократить время титрования дозы и таким образом уменьшить время достижения максимальной эффективности терапии. Одновременно удается минимизировать число холинергических побочных эффектов. Использование пластыря позволяет увеличить приверженность терапии, так как многие пациенты с БА негативно настроены в отношении перорального приема лекарств.
Критерием эффективности ацетилхолинергической терапии является улучшение или стабилизация симптомов на протяжении не менее 6 мес. Если, несмотря на проводимую терапию, продолжается ухудшение когнитивных функций, следует заменить используемый препарат на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Помимо ингибиторов ацетилхолинэстеразы в лечении БА используется неконкурентный обратимый антагонист N-метил-D-аспартат-рецепторов к глутамату мемантин. Применение данного препарата уменьшает повреждающее действие глутамата на ацетилхолинергические нейроны и таким образом способствует их большей выживаемости и улучшению состояния ацетилхолинергической системы. Противопоказание к назначению мемантина — неконтролируемая эпилепсия. Препарат, как правило, хорошо переносится. Побочные эффекты в виде возбуждения, нарушений ночного сна крайне редки. Данный препарат назначается в начальной дозе 5 мг 1 раз в день, далее суточная доза увеличивается на 5 мг каждую неделю до терапевтической (20 мг/сут. в 2 приема) [1, 24, 28].
Как ацетилхолинергические препараты, так и мемантин, способствуют регрессу основных симптомов деменции: когнитивных, поведенческих, психотических и функциональных нарушений. Регресс поведенческих и психотических нарушений на фоне базовой терапии во многих случаях позволяет обойтись без применения нейролептиков. В дальнейшем (через 1–2 года и более от начала терапии) выраженность нервно-психических расстройств может увеличиваться, однако менее быстрыми темпами по сравнению с «естественным» течением заболевания.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин воздействуют на различные фармакологические мишени и не образуют лекарственного взаимодействия, поэтому могут назначаться одновременно. Наиболее целесообразна комбинированная терапия при недостаточной эффективности монотерапии.
С симптоматической целью при развитии депрессии или поведенческих расстройств применяются антидепрессанты и нейролептики.
Антидепрессанты назначаются при наличии синдрома депрессии, которая нередко развивается в начале БА. Согласно общепринятой гериатрической практике, при сочетании когнитивных нарушений и депрессии терапию следует начинать с лечения депрессии, так как когнитивные расстройства в таком случае могут иметь вторичный характер по отношению к эмоциональным нарушениям. Лечение депрессии проводится по стандартным схемам. Используют препараты без дополнительного холинолитического эффекта, так как последний крайне нежелателен для пожилых лиц с когнитивными расстройствами. Наиболее предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [22, 28].
При наличии выраженных поведенческих нарушений, не отвечающих на ацетилхолинергическую и/или глутаматергическую терапию, назначаются нейролептики. Показаниям для назначения данного класса препаратов являются бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, агрессивность. Предпочтительны атипичные нейролептики, которые реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты (кветиапин, оланзапин, рисперидон, клозапин). При наличии в неврологическом статусе экстрапирамидных симптомов типичные нейролептики противопоказаны [22, 28].
У пациентов с БА следует воздерживаться от назначения бензодиазепинов и барбитуратов, так как данные лекарственные препараты могут оказывать негативный эффект в отношении когнитивных функций и поведения. Для симптоматического лечения нарушений сна можно использовать препараты мелатонина, низкие дозы зопиклона.
Из нелекарственных методов в лечении пациентов с БА используют упражнения по тренировке памяти и внимания. Они включают в себя обучение специальным приемам, облегчающим запоминание и воспроизведение, и упражнения, направленные на повышение концентрации внимания (см. главу 2). Данные методики наиболее эффективны на стадии умеренных когнитивных нарушений и легкой деменции.
Большое значение в ведении больного имеет информированность родственников о сущности заболевания и прогнозе. Родственников и лиц, осуществляющих уход, следует обучить правилам поведения с пациентами: отношение к пациенту должно быть неизменно уважительным, как к полноправному взрослому человеку, а неадекватное поведение пациента должно восприниматься как проявление заболевания. Следует поощрять плодотворную деятельность пациента, но оберегать его от потенциально опасных ситуаций, когда больные могут нанести вред себе или окружающим. На поздних стадиях БА существует необходимость постоянного ухода за больным, который может быть организован на дому или в специализированных стационарах.
Прогноз. Существующая на сегодня терапия не может полностью остановить прогрессирования заболевания, поэтому со временем развивается тяжелая деменция. Темпы прогрессирования существенно разнятся между пациентами. Первые симптомы болезни и стадию тяжелой деменции обычно разделяют около 10 лет. Более быстрое прогрессирование ожидаемо при наличии следующих признаков [21, 22]:
• возраст начала — менее 60 лет;
• наличие сопутствующего сосудистого поражения мозга (инсульты, хроническая ишемия);
• наличие речевых нарушений (афазии);
• наличие экстрапирамидных симптомов;
• наличие зрительных галлюцинаций;
• миоклонии.
Клинический случай. Пациент Г., 65 лет, по профессии — дипломат. Всегда вел активный интеллектуальный образ жизни, знает несколько европейских языков, длительное время жил за границей. Увлекался поэзией, сочинял стихи, имеет два опубликованных стихотворных сборника. Обратился с жалобой на ухудшение памяти на текущие события, трудности подбора слов в разговоре. Из-за указанных трудностей вынужден был оставить работу. В то же время дома пациент вполне адаптирован, себя обслуживает, участвует в ведении домашнего хозяйства, ходит в ближайший магазин.
Из анамнеза жизни: всегда отличался хорошим здоровьем, ничем не болел, кроме ОРЗ. В последние 2–3 года отмечает эпизодические подъемы АД до 150/90 мм рт. ст., по этому поводу принимает индапамид 2,5 мг/сут. Курит по 10–15 сигарет в день в течение 40 лет, алкоголь употребляет в умеренных количествах. В семейном анамнезе обращает на себя внимание забывчивость у матери пациента, которая наблюдалась за 2 года до ее смерти; мать пациента скончалась в 74 года от инфаркта миокарда.
При осмотре: в сознании, контактен, правильно ориентирован в месте, но ошибается при назывании даты вследствие мнестических расстройств. Критика к своему дефекту частично сохранена: обеспокоен нарастающей забывчивостью, однако считает ее неизбежным следствием своего возраста. Супруга пациента отмечает плохое запоминание происходящих событий, в то время как память о событиях жизни в целом сохранна. Речь пациента беглая, развернутая, грамматически правильная, но бедная существительными, заметны вербальные парафазии. Оживлены рефлексы орального автоматизма. Двигательных, чувствительных, координаторных и тазовых нарушений нет.
При нейропсихологическом исследовании: КШОПС — 22 балла. Ошибки допустил при ориентировке во времени (не назвал число, день недели и год), серийном счете (93-7=84, 72-7 сосчитать не смог) и задании на память (не вспомнил ни одного слова). Выявляются также нарушения конструктивного праксиса (см. рисунок кубика), симптомы амнестической афазии.
Лабораторно-инструментальные исследования выявляют умеренную гиперлипидемию II типа, гипертрофию левого желудочка.
МРТ головного мозга: признаки церебральной атрофии, наиболее выраженные в теменно-височных отделах.
Диагноз: болезнь Альцгеймера с синдромом легкой деменции. Был назначен галантамин по схеме до 12 мг 2 раза в день, спустя 3 мес. — мемантин по схеме до 10 мг 2 раза в день.
На фоне данной терапии состояние пациента улучшилось. Как он сам, так и его супруга отметили уменьшение мнестических и речевых нарушений. Пациент продолжал обслуживать себя, вел активный образ жизни, встречался с друзьями, играл в большой теннис.
Результаты повторных психометрических исследований: КШОПС до лечения — 22 балла, через 6 мес. терапии — 26 баллов, через 12 мес. — 26 баллов, через 24 мес. — 23 балла.
Через 3–4 года от начала терапии супруга пациента отметила некоторое ухудшение памяти и сообразительности. Пациент стал менее активным, постепенно стал меньше интересоваться окружающим, эпизодически отмечались трудности при пользовании дверным замком, домашним телефоном, кухонной плитой. Наросли речевые расстройства: стали очевидными поиск слов, трудности называния предметов, высказывания пациента становились все менее содержательными. Также наросли пространственные расстройства: пациент утратил возможность самостоятельно передвигаться по городу без помощи своей супруги.
Через 4 года 6 мес. наблюдения, будучи на летнем отдыхе на даче, пациент эпизодически стал заявлять, что «надо вернуться к себе домой». Объяснения супруги о том, что это их собственная дача, он воспринимал недоверчиво. Однажды ночью самостоятельно поднялся, и пока все спали, собрался и ушел в неизвестном направлении. Неделю отсутствовал, затем был найден с помощью милиции в психиатрической клинике.
После данного эпизода в поведении пациента стали появляться элементы немотивированной раздражительности и агрессивности, которые со временем усиливались. Был назначен кветиапин в дозе 12,5 мг при возбуждении.
Через 5 лет 3 мес. наблюдения отмечался выраженный эпизод психомоторного возбуждения и агрессии в отношении супруги. Свое поведение пациент мотивировал тем, что супруга «на самом деле» посторонний человек, который выдает себя за его жену и хочет украсть из дома деньги. Был экстренно госпитализирован в психиатрический стационар. При повторном МРТ головы: нарастание атрофических изменений. Начата терапия оланзапином по 5 мг/сут., карбамазепином — 200 мг 2 раза в день, имованом — 7,5 мг на ночь. На этом фоне агрессивность и бредовые идеи уменьшились, однако усугубились нарушения памяти и речи, появились трудности при одевании, изменилась поза (стала согбенной).
При осмотре через 6 лет наблюдения: пациент в ясном сознании, но вял, апатичен, безынициативен. Обращенную речь понимает не полностью. Собственная речь больного практически лишена существительных, бессодержательна. Дезориентирован во времени, в месте ориентирован частично (может назвать только город и страну пребывания). Не может рассказать о событиях жизни, но называет свою профессию, имя супруги и детей. КШОПС — 12 баллов. В быту: нуждается в помощи при одевании, гигиенические процедуры выполняет сам, но после соответствующих напоминаний. Днем большую часть времени дремлет или бесцельно ходит следом за супругой или сиделкой. Ночью часто просыпается, будит своих домашних, пытается что-то объяснить или молча ходит из угла в угол. При оценке двигательной системы обращает на себя внимание легкая гипокинезия, повышение мышечного тонуса по пластическому типу.
Таким образом, представлен семейный случай пресенильной (т. е. с началом до 65 лет) БА. Диагноз базируется на следующих признаках:
• синдром деменции, в структуре которой преобладают мнестические расстройства. Помимо нарушений памяти, уже на начальных этапах заболевания отмечаются дисфазические расстройства, что также типично для БА, в особенности для пресенильной формы данного заболевания;
• отсутствие в неврологическом статусе на начальных этапах заболевания двигательных, чувствительных и тазовых нарушений. Присоединение на стадии выраженной деменции экстрапирамидных расстройств, вероятно, связано с использованием нейролептиков;
• данные МРТ головного мозга, которые выявляют церебральную атрофию с акцентом в задних отделах коры при отсутствии признаков цереброваскулярного или иного патологического процесса;
• развитие на стадии выраженной деменции типичных поведенческих расстройств, таких как бред двойников, бред по типу «я не у себя дома».
Ацетилхолинергическая и глутаматергическая терапия оказала в представленном случае клинически значимый и продолжительный положительный эффект: в течение не менее 2 лет от начала терапии отсутствовало какое-либо ухудшение состояния пациента. Однако в дальнейшем, в результате естественного прогрессирования заболевания, наросла выраженность когнитивных расстройств, присоединились поведенческие нарушения, увеличилась степень дезадаптации. К концу срока наблюдения пациент несамостоятелен даже в пределах собственной квартиры, нуждается в напоминаниях и контроле при самообслуживании, что соответствует деменции умеренной выраженности.
Литература
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. — М.: Пульс, 2003. - 320 с.
2. Дамулин И.В., Левин О.С., Яхно H.H. Болезнь Альцгеймера: клинико-МРТ-исследование // Неврол. журн. — 1999. — Т. 4. - № 6. — С. 51–56.
3. Дамулин К.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / Под ред. Н.Н.Яхно. — М., 2002. - 85 с.
4. Дамулин И.В., Яхно H.H. Дегенеративные заболевания с когнитивными расстройствами / В кн.: «Болезни нервной системы». Под ред. Н.Н. Яхно. — 2005. — Т. 2. — С. 189–207.
5. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. — М.: ГеотарМед, 2003. - 150 с.
6. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10-й пересмотр (МКБ-10). — Женева, ВОЗ, 1995. - 317 с.
7. Суханов А.В., Короленко Ц.П., Виноградова Т.Е. и др. Молекулярно-генетические факторы риска болезни Альцгеймера // Журн. неврол. и психиатрии. — 2001. — Т. 101-№ 1.-С. 65–68.
8. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии. Т. I, Т. II. — М.: Медицина, 2007. - 180 с.
9. Штернберг Э.Я. Клиника деменций пресенильного возраста. — М.: Медицина, 1967.-247 с.
10. Aisen P.S. The development of anti-amiloid therapy for Alzheimer's disease: from secretase modulators to polymerization inhibitors // CNS Drugs. - 2005. - Vol. 19. - P. 989–996.
11. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde // Allg Z Psyciat. - 1907.-Vol. 64.-P 146–148.
12. Braak H., Braak E. Pathology of Alzheimer's disease / In: «Neurodegenerative diseases». Calne E.D. (ed.). - Philadelphia: W.B.Saunders, 1994. - P. 585–613.
13. Davies P. The cholinergic deficit in Alzheimer's disease / In: «Alzheimer's disease: 100 years and beyond». M.Jucker, K.Beyreuther, C.Haass (Eds). - Springer-Verlag: Berlin, Heidelberg, 2006. - P. 123–125.
14. Feinberg Т.Е., Farah M.J. Behavioral neurology and neuropsychology. - McGrawHill, 2003. -910 p.
15. Hardy J . Towards Alzheimer's therapy based on genetic knowledge // Annu Rev. Med. — 2004. —Vol. 55.- P. 15–25
16. Hendrie H.C. Epidemiology of dementia and Alzheimer's disease // J. Am. Psych. - 1998.-Vol. 6.-P. 3-18.
17. Iqbal K., Winblad B., Nishumura Т., Takeda N., Wishewski H. (eds). Alzheimer's disease: biology, diagnosis and therapeutics. - J.Willey and sons ltd, 1997. - 831 p.
18. Jellinger K.A. Neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease // J. Neural. Neurotrasm. - 1998. - Vol. 53. - P. 97–118.
19. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M. et al. Middle life vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal population based study // Br. Med. J. - 2001.-Vol. 322. - P. 1447–1451.
20. Kraepalin E. Psychiatrie. Einlenburche fur Studierende und Artz. - Verlag fon Johann Ambrozius Barth, 1910.-270 p.
21. Lopez O.L., Becker J. T. Pattern of progression in Alzheimer's disease / In: Dementia and cognitive impairment. Eds Vellas B. et al. Facts and research in gerontology. - 1994 (Suppl.).-P. 53–63.
22. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. - London: Martin Dunitz, 2001.-201 p.
23. McKahn G., D.Drachman, M.Folstein et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of NINCDS ADRDA Work group under the ausices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease // Neurology. - 1984. - Vol. 34. - P. 939–944.
24. Mendez M., Cummings J. Dementia: a clinical approach. - Philadelphia: Elsevier Science, 2003.-P. 179–234.
25. Morris J.H. Alzheimer's disease / In: «Neuropathology of dementia». M.M.Esiri, J.C.Morris (Eds). - Cambridge: Cambridge University Press, 1997. - P. 70–121.
26. Morris R., Becker J. Cognitive neuropsychology of Alzheimer's disease. - Oxford: Oxford University press, 1996. - 421 p.
27. Reisberg В., Ferris S.H., DeLeon Μ. J. et al The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia // Am. J. Psychiatry. - 1982. - Vol. 139. - P. 1136–1139.
28. Whitehouse P., Maurer К., Ballenger J.F. Concepts of Alzheimer's disease: biological, clinical and cultural perspectives. - John Hopkins University Press, 1999. - P. 5–28.
29. Wilcock G.K., Bucks R.S., Rockwood К. Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. - Oxford, NY: Oxford University Press, 1999. - 251 p.