Классификация медиаторов воспаления
По месту образования медиаторы воспаления делятся на:
1) клеточные (преформированные??? и вновь синтезируемые);
2) гуморальные (плазменные).
По механизму действия:
1) вазоактивные вещества (изменяют проницаемость сосудистой стенки и тонус гладкой мускулатуры сосудов);
2) активируют хемотакисис и фагоцитоз.
По химической структуре:
I. Биогенные амины
Гистамин — источником являются гранулы тканевых базофилов: тучные клетки, лаброциты. Эффекты реализуются через Н1 и Н2 мембранные рецепторы. Н1 — кожный зуд, жжение, боль, расширение просвета мелких сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки. Н2 — противовоспалительный эффект, угнетение хамотаксиса, увеличение цАМФ.
Серотонин — источником являются тромбоциты, тучные клетки. Эффекты: сужение венул, увеличение проницаемости сосудистой стенки, боль, тромбообразование.
Полиамины (путресцин, спермин) — стимуляция пролиферации, противовоспалительный эффект
Норадреналин, адреналин — восстановление нарушенной проницаемости, сокращение гладких мышц, стресс.
II. Вещества белковой природы (пептидные медиаторы)
Контактная система крови:
1. Кининовая система — группа вазоактивных полипептидов плазмы крови, образование которых начинается с активации ф. Хагемана. Активный полипептид — брадикинин. Эффекты: вазодилатация, увеличение проницаемости сосудистой стенки, боль, стимуляция секреции слизистых оболочек.
2. Система комплемента — системы сывороточных белков, важнейший компонент иммунного ответа.
С3а-С5а — стимуляция выделения гистамина, увеличение проницаемости сосудистой стенки, активация хемотаксиса.
С5-С9 — лизис клеток.
3. Система коагуляции — гемостаз, тромбообразование
4. Система фибринолиза — фибринолиз, протеолиз.
Лейкокины (тафтсин, ригин) — стимуляция фагоцитоза, образования липидных медиаторов.
Хемотаксические факторы — активация хамотаксиса.
Лимфокины (интерлейкин 2, инерферон и др.) — пролиферация и активация иммунной системы.
Монокины (инерлейкин 1) — эндогенный пироген, стимулятор иммунного ответа, пролиферация фагоцитов, образование простагландинов.
Ферменты и их ингибиторы — вторичная альтерация или противовоспалительный эффект антиоксидантов.
Катионные белки — вырабатываются лейкоцитами (гранулоцитами), увеличивают проницаемость сосудистой стенки, стимулируют высвобождение гистамина из тучных клеток, обладают пирогенной активностью, способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию.
Распознающие и транспортные белки — (лектины, трансферрин и др.) — хемотаксис, активация иммунного ответа.
III. Производные полиненасыщенных жирных кислот
Источником являются фосфолипиды клеточных мембран (арахидоновый каскад).
Простагландины разных групп — дилатация микрососудов, повышение проницаемости сосудистой стенки.
Лейкотриены разных групп — сужение просвета сосудов, бронхоспазм, хемотаксис.
Тромоксаны А2, В2 — сужение просвета сосудов, хемотаксис, агрегация тромбоцитов.
Простациклины — вазодилататция, антиагреганты, стимуляторы коллатерального кровообращения.
IV. Протеогликаны
Гепарин, хондроитин-сульфат — антикоагуляция, связывание гистамина.
Экссудация— компонент воспаления, включающий в себя сосудистые и клеточные реакции.
Стадийность микроциркуляторных расстройств в очаге воспаления была описана Ю. Когнеймом (1887) и имеет следующую последовательность: кратковременный спазм → артериальная гиперемия → венозная гиперемия → стаз (венозный).
Спазм возникает рефлекторно в ответ на действие флогогена.
Атрериальная гиперемия — результат действия медиаторов воспаления, снижения рН и увеличения осмолярности ткани в очаге повреждения, что ведет к увеличению притока артериальной крови, увеличению скорости кровотока, увеличению гидростатического давления в капиллярах и открытию ранее не функционировавших сосудов.
Венозная гиперемия — результат сдавления венозных сосудов жидкостью, вышедшей в ткань (экссудатом), это ведет к микротромбозу вен и лимфатических сосудов, набуханию эндотелия, краевому стоянию лейкоцитов, сладжированию крови, развитию толчкообразного и маятникообразного кровотока и в итоге развивается венозный стаз — полная остановка кровотока. Формируется барьер, ограничение очага воспаления.
Непосредственно экссудация — выход жидкой части крови, электролитов, белков и форменных элементов крови из сосудов в очаг воспаления. Жидкость, которая выходит из сосудов (экссудат), формирует отек.
Выход клеток в очаг воспаления — эмиграция. Развитию эмиграции способствуют следующие условия:
¾ увеличение проницаемости сосудистой стенки;
¾ выход белка в ткань (гиперонкия);
¾ увеличение осмотического давления в очаге повреждения;
¾ увеличение гидростатического давления внутри сосудов.
С момента венозной гиперемии создаются благоприятные условия для выхода клеток во внесосудистое пространство и развития клеточных реакций в очаге воспаления. Замедление скорости кровотока при венозной гиперемии ведет к развитию феномена краевого стояния лейкоцитов (маргинация) и прилипанию их к эндотелию (адгезия), через 2–4 ч сосудистая стенка покрывается слоем лейкоцитов и приобретает вид «булыжной мостовой», а еще через 1–3 ч начинается массивный выход лейкоцитов в ткань — эмиграция. Место выхода — посткапиллярные венулы.
Медиаторы воспаления и цитокины (С5а, ЛТ В4, ФАТ, ИЛ-1, ИЛ-8, γ-интерферон, ФНО-α) воздействуют на клетки эндотелия, вызывая экспрессию на мембране этих клеток особых молекул адгезии и начинается процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с лейкоцитами.
Молекулы адгезии — лиганд-рецепторы для межклеточных взаимодействий:
1. Селектины — лектиновые молекулы, трансмембранные белки, концевой домен этих белков способен связывать олигосахариды (т. е. белок-лектин). Селектины опосредуют раннюю стадию маргинации — обратимую адгезию клеток.
2. Интегрины— димерные трансмембранные белки, отвечают за поздние стадии адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию и частично за диапедез клеток, контактные взаимодействия лейкоцитов и тромбоцитов в очаге воспаления.
3. Семейство иммуноглобулинов — являются трансмембранными белками с пятью доменами, экспрессируются преимущественно эндотелием после активации цитокинами (-1???, ИЛ-8, γ-интерферон, ФНО-α), они обеспечивают отсроченную адгезию, прохождение лейкоцитов через сосудистую стенку.
4. Адресины— белки клеток внутренней выстилки высокоэндотелиальных венул (сосуды лимфоидных органов), они играют роль при развитии хронического воспаления, когда происходит усиленный ангиогенез и формируются окна усиленной миграции лейкоцитов (например, в суставы при аутоиммунном воспалении).
Хемоатрактанты(липополисахариды бактериальной стенки Гр(–), ЛТ В4, ФАТ, ИЛ-8, С5а) — вызывают хамотаксис, активное перемещение лейкоцитов в направлении наибольшей концентрации этих веществ.
Последовательность выхода лейкоцитов в очаг воспаления — через 2 ч (максимум через 4–6 ч) — нейтрофилы, моноциты — через 16–24 ч.
Смысл выхода лейкоцитов в очаг воспаления — осуществление фагоцитоза (поглощение и нейтрализация чужеродного агента).
В 1883 г. И. И. Мечников описал фагоцитоз как общебиологическое явление в жизнедеятельности одноклеточных и многоклеточных организмов, состоящее в поглощении частиц. У одноклеточных это способ питания и защиты, у высших животных это не только способ защиты против экзогенных агрессоров, но и механизм устранения собственных состарившихся клеток (апоптотических телец).
И. И. Мечников разделил лейкоциты на:
Микрофаги — полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Нейтрофилы способны поглощать мелкие частицы (микроорганизмы), а также нейтрализуют чужеродный агент путем высвобождения ферментов (лизоцим, лактоферрин, катионные белки) и путем образования активных форм кислорода. При фагоцитозе резко возрастает потребление кислорода нейтрофилами — «респираторный врыв???», образуются перекиси Н2О2, суперксидный анион радикал О-2???, синглетный кислород, все эти формы активного кислорода вызывают повреждение клеточных мембран. Сами фагоциты защиены от этих активных форм кислорода глютатионпероксидазой, глютатионредуктазой, каталазами, суперксиддисмутазой.
Макрофаги (моноциты) — способны поглощать более крупные частицы, переваривать их и нейтрализовать чужеродные частицы внутри клетки.
Стадии фагоцитоза:
1) приближение (хемотаксис);
2) прилипание (адгезия);
3) поглощение;
4) переваривание.
Пролиферация — размножение клеток и замещение возникшего ранее дефекта, погашение воспалительного процесса (полная деструкция и устранение флогогена). В развитии пролиферации большую роль играют противовоспалительные медиаторы: ингибиторы экссудации, ингибиторы литических ферментов, антикоагулянты, фибринолитики.
Гепарин — угнетение коагуляции, кининовой системы, активация регенерации.
Хондроитин-сульфат — снижение проницаемости сосудистой стенки.
Апопротеин Е — иммунодепрессия.
Ингибиторы протеаз (антитрипсин, антифосфорилаза, липомодулин) — ингибируют арахидоновый каскад.
Антиоксиданты (церуллоплазмин, гаптоглобулин, СОД) — защита клеточных мембран от действия свободных радикалов и перекисей.
Инактиваторы воспалительных медиаторов — арилсульфатаза, гастаминаза, кининаза.
Полиамины (кадаверин, путресцин) — угнетение экссудации, стимуляция пролиферации.
Глюкокортикоиды — уменьшение проницаемости сосудистой стенки, угнетение экссудации, стабилизация мембран лизосом.
Репаративные процессы, которые разворачиваются при затухании острой фазы воспаления, сводятся к регенерации и фиброплазии.
Регенерация — замена утраченных клеток клетками того же типа.
Фиброплазия — замена утраченных клеток соединительной тканью. Регуляция процесса пролиферации осуществляется при помощи:
1. Стимуляторов пролиферации:
¾ трефоны, факторы роста, цитокины (тромбоцитарный фактор роста — источник тромбоциты, стимулятор роста для фибробластов; ИЛ-1 — источник моноциты, стимулятор роста фибробластов;
¾ соматомедин — стимуляция обмена веществ в фибробластах.
2. Ингибиторов пролиферации — кейлоны, глюкокортикоиды.
Основные клетки пролиферации — моноциты, эндотелиоциты. Они обеспечивают заселение зоны повреждения фибробластами и неоангиогенез.