Влияние на моторику кишечника

Основным клиническим проявлением влияния опиатов на функции желудочно-кишечного тракта является обстипация. Задержка стула связана не только с действием на моторику, но и со снижением секреции основных пищеварительных желез, а также уменьшением рефлекса на растяжение, особенно в дистальных отделах кишечника. Влияние на моторику характеризуется увеличением тонуса гладкомышечных элементов на всем протяжении, возрастает тонус клапанных участков, увеличива­ется сегментация кишечной трубки. Нарушаются координиро­ванные сокращения, ведущие к продвижению химуса (антипропульсивный эффект). Наряду с этим некоторые виды моторики (например, маятникообразные движения) сохраняются и даже усиливаются.

Механизм антипропульсивного действия морфина обсужда­ется в литературе в рамках двух гипотез — о периферической и центральной его природе. В пользу периферического действия говорят данные о сохранении характерного действия морфина у животных после декапитации [Burks Т., 1976], перерезки блуждающего нерва, введения ганглиоблокаторов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Атропин частично устраняет спазмогенное действие опиатов. У ряда видов животных (крысы, кошки, со­баки) спазмогенный эффект сохранен и в эксперименте in vitro. При внутрибрюшинном введении антипропульсивное действие морфина выражено значительно сильнее, чем при внутривен­ном, при этом концентрация его в кишечнике в 20 раз выше [Bianchi G. et al., 1983]. Степень нарушения кишечного тран­зита коррелировала с содержанием морфина в продольной мышце, но не в головном мозге и крови. Периферический генез антипропульсивного действия подтверждается также анта­гонистическим эффектом N-метилналоксона, который не про­никает через гсматоэнцефалический барьер [Bianchi G. et al., 1983].

Известно, что кишечник содержит опиоидные рецепторы, взаимодействие с которыми инициирует последующие физиоло­гические сдвиги. Иммуногистохимическнми методами в желудочно-кишечном тракте обнаружены энкефалины, располагаю­щиеся в нейронах и их аксонах, иннервирующих кишечное нервное сплетение. Считается, что энкефалины выделяются ва­рикозным расширением аксонов, иннервирующих холинергические нейроны сплетений [Daniel E., 1982].

Классическим объектом исследования действия опиоидов на желудочно-кишечный тракт стал препарат подвздошной кишки морской свинки. Электрическая стимуляция препарата in vitro ведет к сокращению, сочетанному с высвобождением ацетилхолина. Морфин и энкефалины угнетают высвобождение ацетилхолина и контрактильную реакцию на данной модели. Подавля­ется также активность популяции спонтанно активных элемен­тов. уменьшается реакция органа на растяжение, воздействие либераторов ацетилхолина. Вместе с тем у других видов животных, включая человека, не получено отчетливых данных об угнетении выделения ацетилхолина под влиянием морфина. Если у морской свинки морфин снижает тонус и перистальтиче­ские сокращения кишечника, то у собак, кошек, крыс возра­стают непропульсивная мышечная сегментация кишечной трубки, спазм изолированных сегментов кишечника [Daniel E., 1982]. У человека фазические и тонические сокращения проис­ходят по всему длиннику кишечника.

Вместе с тем ряд фактов свидетельствуют о центральном компоненте антипропульсивного эффекта морфина. Еще в 1935 г. Sato [Parolaro О. et al., 1977] обнаружил, что пере­резка спинного мозга у кроликов устраняет влияние морфина на транзит кишечного содержимого. В дальнейшем было пока­зано, что внутрижелудочковое введение морфина тормозит мо­торику кишечника [Parolaro D. et al., 1977; Stewart J. et al., 1978; Schultz R. et al., 1979]. При внутрижелудочковом введе­нии активность морфина в 206 раз выше по сравнению с внутрибрюшинным путем и эффект опиата устраняется налоксоном [Parolaro D. et al., 1977].

A. Takemori и соавт. (1969) на основании различной антаго­нистической активности налоксона и налорфина в отношении болеутоляющего и антипропульсивного эффектов морфина вы­сказали предположение о гетерогенности рецепторов, иницииру­ющих эти виды фармакологической активности. Опиоидная аналгезия и влияние на транзит диссоциированы по дозам и рецепторной селективности [Siwam S., Но I., 1984]. Так, μ-агонист морфин при внутрижелудочковом введении мышам прояв­ляет наибольшую активность по болеутоляющему действию, а δ-агонист DADLE — по подавлению кишечного транзита. Со­отношение среднеэффективных доз по влиянию на кишечник и на болевую реакцию составляет у морфина 53, а у DADLE — 3. Гетерогенность рецепторов может выявляться и в пределах ЦНС. Опиоидные пептиды тормозят моторику кишечника не только при внутрижелудочковом, но и при интратекальном введении. Сравнивая анальгетический и антипропульсивный эффекты у мышей при указанных путях введения, F. Роггеса и соавт. (1984) пришли к выводу, что на супраспинальном уровне анальгетический эффект реализуется через μ- и δ-рецепторы, а на спинальном — через δ-рецепторы. Антипропульсивное дей­ствие опосредуется |л- (супраспинальный уровень) и μ- и δ-рецепторами (сегментарный уровень).

В поисках селективно действующих на кишечник опиоидов были созданы антидиарейные средства дифеноксилат (ломотил) и лоперамид, обладающие анальгетическим и эйфоризирующим свойствами в дозах, превышающих констипационные. Однако выяснилось, что их активность обусловлена в основном недо­статочной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [Daniel E, 1982].

Представленные данные о природе основных побочных эф­фектов наркотических анальгетиков указывают на их связь с вмешательством данной группы фармакологических средств в нормальное функционирование опиоидергической системы, участвующей в регуляции болевого восприятия, аффективною поведения, деятельности дыхательной и пищеварительной систем. Углубленные теоретические исследования в этой области, особенно разработка представлений о гетерогенной рецепторной или нейромедиаторной организации основного терапевтического (анальгетического) и побочных нежелательных эффектов опиатов, должны стать базой направленного поиска более эффектив­ных и безопасных болеутоляющих средств.

Глава 4