Нестероидные противовоспалительные и другие ненаркотические аналгетики в лечении острой боли

До недавнего времени применение неопиоидных аналгетиков ограничивалось их назначением при слабых или сред­них болях различного происхождения. Умеренная аналгетическая активность, отсутствие парентеральных форм (преж­де всего внутривенных) заметно ограничивали возможность их применения в интенсивной терапии, неотложной помощи. В то же время хорошо известны недостатки опиоидов, широ­ко применяемых врачами при умеренных или сильных болях по стандартной схеме обезболивания — "по показаниям" или "при болях" (К. Perttunen, E. Kalso, J. Heinonen, et al., 1992).

После обширных внутриполостных хирургических вмеша­тельств для достижения адекватного обезболивания нередко требуется использование опиоидов в дозах, вызывающих вы­раженный седативный эффект, угнетение дыхания, тошноту, рвоту, парез ЖКТ, дисфункцию желче- и мочевыводящих путей. Это негативно сказывается на состоянии оперированных боль­ных, затрудняет их активизацию, способствует развитию рес­пираторных, тромбоэмболических и других осложнений. Таким образом врач, назначая тот или иной опиоидный аналгетик и желая избежать побочных эффектов, ограничивает суточную дозу препарата, что в большинстве случаев служит причиной неадекватного обезболивания. Двойственность положения заставляет клиницистов применять дополнительно препараты других лекарственных групп, способных потенцировать обез­боливающий эффект опиоидов. Важным аспектом при этом является возможность снижения дозы опиоидов. Наиболее па­тогенетически обоснованном при этом является применение аналгетиков с противовоспалительным действием.

Хирургическое вмешательство вызывает механическую боль и повреждние тканей в месте разреза. Медиаторы (серотонин, цитокины, субстанция Р, лейкотриены, простагландины), выделяющиеся в месте повреждения, стимулируют полимодальные ноцицепторы, которые, в свою очередь, вновь усиливают их выделение, снижая, таким образом, по­рог болевой чувствительности (первичная гипералгезия). Местный отек ткани, вследствие нарушения проницаемости капилляров, под воздействием гистамина, брадикинина усиливает сенситизацию рецепторов (вторичная гипералге­зия). Простагландины увеличивают проницаемость капилля­ров и чувствительность ноцицепторов настолько, что даже невредные в норме стимулы, например давление, вызывают возбуждение. В этой связи очевиден интерес клиницистов, проявляемый к аналгетикам, которые опосредуют обезбо­ливающий эффект, минуя опиоидные рецепторы (R.N. Sbedevaetal., 1994; C.Aurilio, 1997, R. Krumpholz, 1997,M.L Maddalena, 1997).

Наиболее значительной среди неопиоидных аналгетиков является группа нестероидных противовоспалительных пре­паратов (НПВП), представители которой уже более 100 лет применяются в медицине. Все они в той или иной степени об­ладают противовоспалительным, жаропонижающим, аналгетическим действиями. НПВП угнетают метаболизм арахидоновой кислоты в поврежденных клетках, действуя через циклооксигеназу - фермент, участвующий в синтезе простагландинов и близких ему веществ.

Циклооксигеназа-1 преимущественно регулирует клеточ­ный гомеостаз, в то время как циклооксигеназа-2 действует при повреждениях, травме, воспалении. НПВП в различной степени блокируют в тканях изоферменты. Например, аспи­рин необратимо угнетает циклооксигеназу тромбоцитов на весь период их жизни от 8 до 11 дней. В основном представи­тели данной группы обладают слабой или умеренной эффек­тивностью и при болях сильной интенсивности в виде моно­терапии применяются редко. В таких случаях они рассматри­ваются как вспомогательные препараты (Н.А. Осипова, 1994). Тем не менее значительное снижение (на 20-60%) потребления опиоидных аналгетиков (опиоидсберегающий эффект) с одновременным улучшением качества обезболи­вания после различных хирургических вмешательств отмеча­ют многие авторы (J.W. Burns, 1991; Н. Kehlet, L.E. Mather, 1992; A.F. Merry 1992; К. Perttunen, 1992). Сочетанное приме­нение опиоидов и представителей НПВП имеет ряд преимуществ: К. Perttunen et al. (1992) отмечают после торакальных операций улучшение функции внешнего дыхания (менее зна­чительные подъемы раСО₂, больше ЖЕЛ); R.K. Parker, et al. (1994) указывают на более быстрое восстановление мотори-ки ЖКТ у пациентов, оперированных в эпигастральной обла­сти.

Исследования патофизиологических механизмов форми­рования болевого импульса, успехи фармакологии за по­следние три десятилетия привели к созданию новых пред­ставителей группы НПВП в различных лекарственных фор­мах, в том числе для внутривенного введения, обладающих сильной аналгетической активностью. Этим можно объяс­нить возросший интерес клиницистов к группе НПВП как к аналгетикам, действие которых эффективно у пациентов с острой, в том числе послеоперационной болью (Н.А. Осипова, 1994; Р.Н. Лебедева, 1995, 1997; М.Т. Buckley et al., 1990; R.N. Lebedeva, V.V. Nikoda, 1994). Такие препараты, как лорноксикам, кетопрофен, кеторолак имеют внутривенную ле­карственную форму и используются как в терапии острой бо­ли, так и для "упреждающей" аналгезии (pre-emptive) перед операцией.

"Упреждающая" аналгезия в последние время рассматри­вается в качестве перспективного направления в предотвра­щении возникновения послеоперационной боли. Предпо­сылкой для данной концепции послужили работы Bach et а1.(1988), в которых показано, что предоперационное лече­ние боли (эпируральная блокада) предотвращает возникно­вение фантомной боли конечности. Несколько позднее T.L. Yaksh и S.E. Abram (1993) суммировали имеющиеся дан­ные нейрофизиологических исследований, представив описание механизмов, объясняющих данный феномен. Суть их в формировании длительных и стойких изменений ЦНС, ре­зультатом которых рассматривается развитие гипералгезии, проявляющейся в виде нейрогенного болевого синдро­ма (фантомного, послеоперационного). В настоящее время эффективность аналгетиков в отношении "адекватности" уп­реждающей аналгезии активно изучается, и результаты та­ких исследований регулярно обсуждаются на международ­ных конгрессах, посвященных изучению проблем боли и обезболивания.

Кеторолак трометамин, заметно выделяющийся в дан­ной группе своей аналгетической активностью, является про­изводным пирролопиррола, новой а-замещенной арилуксусной кислоты, структурно близкой к препаратам типа тол-метина и зомиперака (М.Т. Buckley et al., 1990). Основа меха­низма аналгетического и противовоспалительного действия — угнетение синтеза простагландинов в травматизированных тканях. Кеторолак, ингибируя циклооксигеназу, препят­ствует образованию медиаторов боли, таких как брадикинин, гистамин, субстанция Р и др. Он не связывается с опиоидными рецепторами. При введении его добровольцам симпто­мов "отмены" не возникает (М. Lopez, et al.,1987; W.H. Rooks, 1990). В настоящее время кеторолак активно изучается во всем мире на предмет безопасности его применения в кли­нической практике у пациентов с болевым синдромом раз­личной этиологии. Достаточно сказать, что результаты при­менения кеторолака были представлены и активно обсуждались на V-VIII международных конгрессах по изучению боли.

Фармакологическая активность кеторолака установлена с помощью ряда хорошо известных моделей болевого синд­рома у животных: в пробе с фенилхиноновым болевым синд­ромом у мышей (аналгетическя активность аспирина принята за 1, относительная активность для кеторолака составила 350, для напроксена — 7, для индометацина — 60. В пробе сгибания воспаленной лапы у крыс кеторолак показал в 800 раз большую активность, чем аспирин (W.H. Rooks, et al., 1982). По данным тех же авторов, противовоспалительная ак­тивность кеторолака в 36 раз превышает активность фенил-бутазона, примерно в 2 раза — индометацина и в 3 ра­за — напроксена. Антипиретическая активность кеторолака в 20 раз превышает активность аспирина (снижение лихорадки при дрожжевой инфекции у крыс) (М.Т. Buckley,et al 1990).

Фармакокинетика. Кеторолак быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его максимальная концентрация в плазме при приеме per os отмечается на 30-40 мин, при вну­тримышечной инъекции — на 45-50 мин. (С. Montoya-Iraheta et al., 1986; D. Jung et al, 1989). У человека кеторолак не под­вергается существенному пресистемному метаболизму. По данным E.J. Mroszczak et al. (1987), его биодоступность со­ставляет 81%, в то время как в другом исследовании на 15 добровольцах она приближалась к 100% (D. Jung, et al., 1988). Прием пищи снижает скорость, но не влияет на сте­пень абсорбции (S.S. Bloomfield, et al., 1986). Фармакокине­тика кеторолака имеет линейный характер при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении. Кумуля­ции препарата после многократного введения кеторолака не наблюдается (М.Т. Buckley, et al., 1990).

Кеторолак почти полностью связывается с белками плаз­мы. У здоровых лиц объем распределения кеторолака состав­ляет 0,17-0,25 л/кг (D. Jung et. al., 1988; E.J. Mroszczak, et al., 1987). Основной путь метаболизма у человека - конъюгация с глюкуроновой кислотой. Побочный путь метаболизма пред­ставлен парагидроксилированием. Конъюгаты глюкуроновой кислоты определяются в моче, но не в плазме (E.J. Mroszczak, et al., 1987). Клиеренс плазмы — 0,021-0,037 л/час/кг (С. Montoya-Iraheta, et al., 1986; J.J. Martinez et al., 1987). Пе­риод полувыведения для кеторолака составляет 4-6 час. При различных способах применения 90% выводится с мочой, 10% — с калом (E.J. Mroszczak et al., 1987). При этом 58% вы­водится в неизмененнном виде, в виде Р-гидроксикеторолака — 11%, в виде полярных метаболитов — 31% (F.H. Sarnquist et al., 1981). В исследовании С. Montoya-Iraheta et al. (1986) у лиц старческого возраста (средний возраст 72,3 года) период по­лувыведения увеличивался на 32-58%, в среднем до 6,21 час после приема внутрь 10 мг кеторолака и до 7 часов после вну­тримышечного введения 30 мг препарата. Таким образом у пациентов пожилого возраста суточная доза кеторолака должна быть уменьшена.

У больных с почечной недостаточностью выведение кето­ролака замедлено, поскольку препарат выводится преиму­щественно с мочой. По данным А.Р. Martinez et al. (1987), ис­следовавших фармакокинетику у 16 здоровых добровольцев и у 10 пациентов с почечной недостаточностью (уровень креатинина плазмы в пределах 1,5-5,0 мг/%), при приеме кето­ролака внутрь достоверно снижался его плазменный клиренс до 0,019 л/час/кг против 0,033 л/час/кг у здоровых, уве­личивалось время полувыведения до 9,91 против 5,0 час со­ответственно. Подобные изменения наблюдались и при вну­тримышечном введении 30 мг кеторолака. Связывание кето­ролака с белками плазмы у больных с почечной недостаточ­ностью снижено, что приводит к повышению концентрации несвязанного кеторолака. Таким образом назначение суточ­ной дозы кеторолака больным с почечной недостаточностью следует снизить до 60 мг, и при этом требуется контроль креатинина плазмы крови.

Влияние печеночной патологии на фармакокинетику кето­ролака изучено недостаточно, хотя имеются достоверные из­менения в фармакокинетических параметрах аналгетика у лиц с алкогольным циррозом печени (L.J. Pages, et al., 1987).

Среднее соотношение концентрации кеторолака в плазме матери и плода составляет 0,116, что может повышать риск возникновения дисфункции гемостаза у плода (JJ. Walker, et at., 1988). Содержание кеторолака в грудном молоке матери невелико: вскармливаемый грудным молоком ребенок может получать от 0,16 до 0,4% суточной дозы матери. (A. Wischmk et al., 1989).

Влияние кеторолака на системы организма. В отличие от опиоидов кеторолак, как и другие НПВП, не влияет на цент­ральную и вегетативную нервную систему (W.H. Rooks, 1990). Кеторолак, введеный внутримышечно в дозе 30 мг, не оказы­вает существенного воздействия на психомоторные функции (навыки вождения, атаксию, внимание и т.д.) на протяжении 8 час после введения (F.S. Macdonald, et al., 1989).

Кетеролак не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему. В клиническом исследовании, проведенном у 20 больных во время наркоза, в отличие от внутривенного вве­дения морфина, снижающего АДср, ударный объем, ударную работу левого желудочка внутривенное введение кеторолака в дозе 10 или 90 мг существенно не влияло на данные пока­затели. Авторы приходят к заключению, что в тех клинических ситуациях, где нежелательна гипотония или где уменьшение постнагрузки не является специфической целью лечения, можно безопасно вводить кеторолак (F. Camu, etaL, 1990).

Исследования L.J. Bravo et at. (1988) показали, что, досто­верные изменения (угнетение или стимуляция) функции ды­хания после введения кеторолака отсутствуют. В двойном слепом исследовании послеоперационное увеличение рСО₂ в артериальной крови было меньше у пациентов, получавших кеторолак в комбинации с морфином, чем морфин и плацебо (G.W.A. Gilies, et al., 1987). В работах по изучению "опиоид-сберегающего" эффекта кеторолака также было подтверж­дено, что его угнетающее действие на дыхание отсутствует (G.N.C. Кеппу, et al., 1990).

Влияние на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кеторолак, как и другие НПВП, может вызывать эро­зии в ЖКТ. В контролируемом эндоскопически исследовании у 4 из 5 добровольцев, получавших внутримышечно кеторолак по 90 мг 4 раза в день в течение 5 дней, обнаружили язвы антрального отдела желудка. Выявлена зависимость степени повреждения слизистой желудка от дозы кеторолака (F.L. Lanza, et al., 1987). Однако при внутримышечном назна­чении кеторолака от 10 до 30 мг 4 раза в день (клинически эффективная доза) наблюдается достоверно меньшее по­вреждение слизистой, чем при приеме внутрь аспирина по 650 мг 4 раза в день.

Таким образом, отсутствие влияния кеторолака на ЦНС, кровообращение, дыхание, моторику ЖКТ являются сущест­венными преимуществами по сравнению с отдельными опиоидными аналгетиками (промедол, омнопон).

Не менее важен вопрос влияния кеторолака на гемостаз. К.А. Conrad et al. (1988) показали, что у 26 добровольцев, по­лучавших внутримышечно кеторолак в суточной дозе 120 мг в течение 5 дней, отмечалось в среднем по группе удлинение времени кровотечения с 4,9 до 7,8 минут (р<0,005) .В других работах (J.J. Bruno et al., 1981) показано, что кеторолак сни­жает агрегацию тромбоцитов, а выраженность влияния его на время свертываемости крови сходно с другими предста­вителями группы НПВП. В исследованиях кеторолака in vivo на добровольцах авторы приходят к заключению, что он по­давляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой и коллагеном, но не влияет на агрегацию, стимулированную АДФ. Однако R.L. Roe et al. (1981) наблю­дали снижение агрегации тромбоцитов на 75-100% у 40 доб­ровольцев, получавших кеторолак в дозе от 2,5 до 200 мг.

В других исследованиях показано, что кеторолак в дозе 30 мг угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную арахидоновой кислотой и снижает синтез (ТХ) В₂ и (PG)F. При этом на­блюдается корреляция между концентрацией препаратов в плазме и ингибированием синтеза (ТХ) В₂ (D. Pallapies et al., 1994). В отличие от аспирина кеторолак обратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов. После его выведения из орга­низма восстанавливается нормальный гемостаз. Кеторолак удлиняет время кровотечения, но не влияет на число тромбо­цитов (R.L. Roe et al., 1981), протромбиновое время, активи­рованное частичное тромбопластиновое время (К.А. Conrad et al., 1988) и коалинцефалиновое время свертывания (К. Spowart et al., 1988). В то же время выраженность влияния кеторо­лака на время свертывания крови сходна с другими предста­вителями группы НПВП (J.J. Bruno et al., 1981).

Эффективность в клинике. Среди всей группы НПВП нами не случайно выбран кеторолак, который заметно выделяется своей аналгетической активностью (W.H. Rooks et al, 1982). Кеторолак обладает выраженным обезболивающим дейст­вием, которое сравнимо с сильными опиоидными аналгети­ками: морфином (J.P. Yee et al. 1986), петидином (V. Bosek R. Miguel, 1995). В ряде рандомизированных "двойных сле­пых" исследований с плацебо при внутримышечном или вну­тривенном введении у больных с умеренными и сильными болями в послеоперационном периоде кеторолак достовер­но превосходит плацебо по своей аналгетической эффектив­ности. В сравнительных исследованиях с морфином введе­ние кеторолака достоверно снижает потребность в опиоидах по сравнению с плацебо (G.W.A. Gilies, et al., 1987; R.K. Parker et al., 1994; D. Reinhartetal. 1992 ; L.B. Ready et al., 1994). Ис­следования по сравнению однократной внутримышечной инъекции кеторолака и морфина пациентам после обширных операций показали, что аналгетическая эффективность пер­вого в дозе 10 и 30 мг сравнима с 12 мг морфина и достовер­но превышает морфин в дозе 6 мг (J.P. Yee et al. 1986). При парентеральном введении кеторолак характеризуется быст­рым, сравнимым с морфином, началом действия и большей продолжительностью купирования болей. Обезболивание носит четкий дозозависимый характер.

Сравнительные исследования с многократным внутримы­шечным введением 30 мг кеторолака (324 больных), 6 и 12 мг морфина (110 и 108 больных соответственно) показали оди­наковую эффективность кеторолака и морфина в дозе 12 мг (C.R. Brown et al., 1990). Исключение из исследования в свя­зи с недостаточным обезболивающим действием для кето­ролака составило 29%, для морфина (6 и 12 мг) соответст­венно 34 и 19%. По всем использованным оценочным крите­риям (С.А. Brown et al. 1988; D.R. Stanski et al. 1990) кеторо­лак, вводимый внутримышечно в дозе 30 мг, оказался более эффективен, чем 50 и 100 мг петидина.

В мультицентрическом исследовании (5 центров) проводи­лось сравнение аналгетического эффекта кеторолака и ибупрофена в сочетании с парацетамолом. При обследовании 160 больных с умеренными и сильными послеоперационными болями кеторолак в дозе 10мг (per os) оказался эффективнее комбинации ибупрофена 400 мг и парацетамола 325 мг (M.U. Naidu et al., 1994). D.N. Thrush et al. (1993) делают вывод о том, что кеторолак может быть альтернативой морфина в схеме премедикации у пациентов перед коронарным шунтированием. В то же время имеется мнение F. Camu et al. (1992), что в тех клинических ситуациях, когда велика роль простагландина I₂ в поддержании коронарного кровотока (острая недостаточность кровообращения, шок, коронарный вазоспазм) к использованию НПВП следует подходить осторожно.

R.K. Parker et al.(1994) считают, что в послеоперационном периоде, когда требуется частое использование аналгетика, целесообразно применять внутривенный путь введения кеторолака. М.В. Shirk, S. Seyse, С. Benedetti (1996), оценивая в своих исследованиях влияние кеторолака на продолжитель­ность нахождения больных после торакотомии в стационаре заключают, что комбинированное применение его с опиоидами снижает продолжительность госпитализации. В исследо­ваниях с плацебо R.K. Parker et al. (1994) показывают, что у пациенток после гистерэктомии в течение трех послеопера­ционных суток комбинация кеторолака и морфина достовер­но снижает потребление последнего, вызывает лучшее купи­рование болей, раннее восстановление перистальтики ЖКТ и улучшает качество сна. В работах W. Oosterlinck et al. (1990) показана эффективность кеторолака в купировании приступа почечной колики. У больных с раковыми заболеваниями при болях соматического и висцерального характера кеторолак при приеме внутрь (10 мг 4 раза в день) так же эффективен, как и диклофенак (50 мг 3 раза в день).

С 1992 г. нами накоплен опыт парентерального примене­ния кеторолака у больных после обширных хирургических вмешательств. Проведена сравнительная оценка обезболи­вающей эффективности кеторолака и опиоидных аналгетиков, разработаны различные методы его применения в ран­нем послеоперационном периоде: КПО кеторолаком, посто­янная инфузия кеторолака, КПО опиоидами в сочетании с плановым введением кеторолака. Кеторолак трометамин ("Торадол" Ф. Хоффманн-Ля РошЛтд., Швейцария) применя­ли у пациентов, начиная с первых суток, после операций на легких, трахее, бронхах, грудной клетке, на органах брюшной полости и магистральных сосудах.

У пациентов, которым назначали кеторолак, послеопера­ционный период характеризовался относительно благопо­лучным течением и наличием болей умеренной, сильной (очень сильной) интенсивности. Противопоказанием к на­значению кеторолака служили: осложненное течение после­операционного периода (кровотечение, шок, кома), болевой синдром слабой интенсивности, детский возраст (моложе 18 лет), непереносимость НПВП, нарушение функции почек (креатинин в сыворотке крови (1,9 мг% и более), беремен­ность, лактация, психические расстройства, неадекватное состояние, алкоголизм, наркомания,а также сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, наличие эрозивно-язвенного повреждения ЖКТ, указания в анамнезе на кровоте­чение из ЖКТ.

Сопутствующие заболевания были у 59% больных, в том числе: ИБС с постинфарктным крупноочаговым и диффуз­ным атеросклеротическим кардиосклерозом, стенокардией напряжения и покоя, гипертоническая болезнь, хронический (Дюнхит, сахарный диабет 2 типа, ожирение, синдром ночно­го апноэ, хроническая венозная недостаточность нижних ко­нечностей. Два и более сопутствующих заболевания имелись у 15% пациентов.

Мы изучали эффективность обезболивания кеторолаком в зависимости от метода его введения. Кеторолак при возник­новении болей назначали по стандартной схеме: в разовой дозе 30 мг, вводимой внутримышечно (I группа). Максималь­ная суточная доза составила 120 мг (пациентам старше 65 лет максимальная суточная доза снижалась до 60-90 мг). При отсутствиии или незначительном эффекте в течение 15-30 мин или при необходимости обезболивания после введения суточной дозы кеторолака дополнительно вводили опиоидные аналгетики (промедол 20 мг, подкожно).

У другой группы (II) больных (n=16) применяли постоянную внутривенную инфузию кеторолака со скоростью введения препарата 2,5-5 мг/час, что соответствовало введению суточ­ной дозы аналгетика 90-120 мг. При выраженном болевом син­дроме постоянная инфузия начиналась с введения болюсной дозы 10-15 мг. При недостаточной эффективности обезболи­вания дополнительно вводили промедол (20 мг, подкожно).

У всех пациентов, которым проводилось "обезболивание по показаниям", изучалось влияние кеторолака на показате­ли системной гемодинамики (АД, ЧСС), частоту дыхания, проводилась пульсоксиметрия в исходе и в течение 3 час по­сле введения препарата с использованием транспортного монитора Динамап * Плюс. Больным I группы (n=12) на фоне обезболивания кеторолаком проводилась терапия гепарином в дозе 15 тыс/сутки в связи с имевшейся у них опаснос­тью развития тромбоэмболических осложнений (флеботромбоз в анамнезе, ожирение III-IV степени). В ходе контроля за системой гемостаза определялись следующие показатели: концентрация гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, ак­тивированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПИ), время Р+К. Определение этих показателей производилось в 1 день после операции до на­чала терапии кеторолаком и гепарином, а также на 3-4 день проведения данной терапии.

Интенсивность болевого синдрома оценивали до начала обезболивания, затем в течение 4-6 час с момента инъекции аналгетика и далее в течение трех последующих суток. Оцен­ка интенсивности болевого синдрома проводилась по двум шкалам — вербальной (0 — отсутствие боли, 1 — слабая боль, 2 — умеренная, 3 — сильная) и 10-ти балльной визуально-аналоговой — на отрезке длиной 10 см пациент отмечает ин­тенсивность боли. Начало отрезка соответствует состоянию, когда пациент не ощущает болей (0 баллов), конец — соответ­ствует непереносимой боли (10 баллов).

С целью количественной оценки на 10-см шкалу нанесены деления через каждый сантиметр. Степень снижения боли, выраженную в баллах, оценивали методом описательных оп­ределений: 0 баллов — без эффекта, 1 — незначительная (не­удовлетворительная), 2 — удовлетворительная, 3 — хорошая, 4 — полное обезболивание. В случае отсутствия обезболива­ния либо при неудовлетворительной степени снижения боли действие препарата считалось неадекватным. Оценка интен­сивности боли проводилась не только в покое, но и при акти­визации больных (кашель, дыхательная гимнастика и т.д.). В случаях, когда кеторолак применяли в виде инъекции разовой дозы определялась продолжительность обезболивающего действия препарата.

В течение всего времени проведения терапии регистриро­вались все нежелательные явления, отмеченные пациентами и врачом.

В группе пациентов, которым кеторолак вводился "по по­казаниям", умеренный болевой синдром отмечен у 53% больных, сильный — у 47% больных. Средняя интенсивность болевого синдрома составила 7,0±0,2 балла по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Рис. 7. Динамика интенсивности боли после инъекции кеторолака

30 мг, внутримышечно. * - значения достоверны (р<0,05) по срав­нению с исходным показателем

В среднем интенсивность болевого синдрома после одной инъекции кеторолака уменьшилась практически в 2 раза — с 7±0,2 балла до 3±0,2 балла. Снижение интенсивности болево­го синдрома отмечалось на 30 минуте с максимальным сниже­нием к 1,5-3 часовому интервалу времени (рис. 7.). Эффектив­ность кеторолака зависела от выраженности болевого синдро­ма, на фоне которого применялась терапия. Так, у пациентов с сильными болями кеторолак оказался эффективным у 75 % больных, в том числе хороших результатов было 57 %, удовле­творительных — 18 %. При болях средней интенсивности адек­ватное обезболивание отмечено у 91 % больных. В первые сут­ки сильный болевой синдром оставался только у 17 % больных, которым вводили дополнительно опиоидные аналгетики (промедол 20 мг, подкожно). В последующие третьи послеопера­ционные сутки у 68-80% больных сохранялась легкая боль при движении, но при этом не требовалось дополнительного вве­дения опиоидных аналгетиков. Последнее особенно важно, поскольку больные уже были переведены из отделения интен­сивной терапии и находились в общехирургических палатах.

В целом адекватное обезболивание у больных I группы по­сле однократной инъекции кеторолака в первые сутки после операции достигнуто у 83% больных, при этом хороший аналгетический эффект — у 55%, удовлетворительный — у 28 %. На вторые сутки после операции хорошая аналгетическая эффективность отмечена у 75 % больных, к третьим суткам хоро­ший аналгетический эффект имел место у 96% исследован­ных больных. Отличного обезболивания в первый послеопе­рационной день не было ни у одного больного, на вторые сут­ки — отмечено у 2 % больных. Обезболивание кеторолаком оказалось неадекватным у 12% больных. Снижение болевого синдрома на 50 % в течение 6-часового периода наблюдения после однократного введения дозы 30 мг, внутримышечно отмечено у 73% больных. При этом уменьшение интенсивности болей выявлялось к 30 мин и сохранялось в течение всего 6-часового периода наблюдения. Максимальный обезболиваю­щий эффект (снижение боли до 3,0±0,2) отмечен нами ко вто­рому часу. Продолжительность действия препарата состави­ла от 1,5 до 12 час (в среднем по группе 6,0±0,4 час). Длитель­ность обезболивающего действия кеторолака более 6 час имела место у 60 % больных, более 8 часов — у 13 %.

Аналгетическая эффективность кеторолака у больных в различные сроки послеоперационного периода представле­на в табл.11.

Таблица 11.

Аналгетическая эффективность кеторолака в послеоперационном периоде, %

Вербальная оценка обезболивания	Группа
"по показанию"	постоянная внутри­венная инфузия
1 сут	2сут	1 сут	2сут
Отличное	—		—	—
Хорошее
Удовлетворительное
Неудовлетворительное			—	—

В среднем суточная доза кеторолака при его назначе­нии "по показаниям" составила: в 1-е сутки 94±2 мг, во 2-е сутки — 74±4 мг, в 3-й сутки — 66±4 мг. Необходимость в до­полнительном введении аналгетиков отмечена в течение 1, 2, 3 сут после операции у 35%, 19% и 16 % больных соответст­венно. В тех случаях, когда дополнительным аналгетиком яв­лялся промедол, его средняя доза в 1-е, 2-е и 3-й сутки со­ставила 33±5, 30±7 , 27±7 мг соответственно. Несколько ра­нее нами было выявлено, что сочетанное назначение в ран­нем послеоперационном периоде кеторолака и трамадола после разовой внутримышечной инъекции повышает эффек­тивность обезболивания (R.N. Lebedeva, V.V. Nikoda, R.O. Petroff, 1994). Результаты этой работы послужили обоснованием для многих наших последующих клинических исследований, направленных на изучение эффективности кеторолака, при­меняемого различными методами в сочетании с опиоидами (бупренорфин, морфин, промедол).

У больных с постоянной инфузией кеторолака и введением "при болях" 20 мг промедола подкожно соотношение хоро­ших и удовлетворительных результатов к 4-му часу после на­чала проведения обезболивания составило 60 и 40%, соот­ветственно. Хороший результат обезболивания на первые и вторые послеоперационные сутки отмечен соответственно у 62 и 89% больных (см. табл. 11). Потребность в дополнитель­ном обезболивании промедолом была необходима у 50 и 55% соответственно в 1 и 2 сутки после операции у больных, которым был назначен кеторолак в виде постоянной внутри­венной инфузии (табл. 12). Следует отметить, что в среднем по группе интенсивность болевого синдрома до начала про­ведения обезболивающей терапии была менее выраженной у пациентов, которым вводили кеторолак в виде постоянной инфузии, чем в группе больных, получавших кеторолак "по показанию" Это различие объясняется ранним началом вве­дения кеторолака на фоне слабых болей.

На наш взгляд представляется обоснованным начинать обезболивание пациентов в послеоперационном периоде как можно раньше — на фоне слабой по интенсивности боли, по­ка она не стала основной жалобой пациента. Устранение бо­левого синдрома на "пике интенсивности", когда пациенту "уже невозможно терпеть" представляет определенную слож­ность и при этом требуются более высокие дозы аналгетиков.

Таблица 12.

Суточные дозы кеторолака и потребность в дополнительном введении промедола

Введение кеторолака	Послеоперационные сутки	Доза кеторолака, мг/сут	% больных, которым потребовалось введение поомедола	Доза промедола, мг/сут
"По показаниям" Постоянная внутривенная инфузия		94±2 74±4 108±5 90±7		33±5 30±7 33±7 20±0

Примечание: В случаях недостаточной эффективности кеторолака назна­чали промедол 20 мг подкожно.

При обезболивании опиоидными аналгетиками увеличе­ние дозы одних (агонист-антагонисты) не всегда сопровож­дается повышением эффективности ("эффект потолка"), при повышении дозы других — усиливает риск развития не­желательных явлений. Один из путей повышения эффектив­ности обезболивания в послеоперационном периоде — сочетанная терапия опиоидных аналгетиков с представителя­ми группы НПВП. В настоящее время накоплено значитель­ное количество исследований, подтверждающих это поло­жение. (Н.А.Осипова и соавт., 1994); R.N. Lebedeva, V.V. Nikoda, R.O. Petroff, 1994).

О целесообразности в послеоперационном периоде сочетанного применения кеторолака с опиоидами говорит тот факт, что в эксперименте с острым висцеральным болевым синдромом без выраженного воспалительного компонента (колоректальное растяжение у крыс) кеторолак не проявляет собственного аналгетического действия, хотя значительно усиливает действие морфина. Механизм такого синергизма НПВП и опиоидов неизвестен (А.В. Malmberg, T.L. Yaksh, 1993;T.J. Maves, P.S. Pechman, S.T. Melleretal. , 1994).

Важная цель сочетанного применения кеторолака и опиои­дов — обеспечение безопасности пациента, что на наш взгляд обусловлено снижением потребности в опиоидных аналгетиках. Так G.N. Kenny, C.S. McArdle, H.H. Aitken (1990) приходят к заключению о том, что увеличение парциального давления углекислого газа в артериальной крови после операции было более значительным в группе, где проводилась монотерапия морфином, чем у больных, которых обезболи­вали сочетанием морфина и кеторолака. Такое лечение по­слеоперационной боли (сбалансированная аналгезия) нахо­дит все большее распространение в клинической практике (J.B. Forrest, F. Camu, 1993).

Необходимость комбинированного лечения объясняется еще и тем, что наряду с антиноцицептивной защитой (эндо­генная опиатная система) существуют и другие системы (ГАМКергическая, адренергическая, холинергическая), в той или иной степени участвующие в процессе передачи афферентной или эфферентной болевой импульсации. Изучение механизмов передачи боли, рецепторной специ­фичности альгогенных и аналгетических средств является сегодня одним из направлений повышения эффективности обезболивания. Достаточно сказать, что по изучению аналгетической активности проводится экспериментальная и первая фаза клинического исследования небелковой при­роды антагониста субстанции Р (А.Н. Dickenson, M.M. Puig, R.G. Hill, 1997).

В настоящее время в зарубежной и отечественной литера­туре изучается опиоид-сберегающее действие препаратов группы НПВП (кеторолака, кетопрофена, диклофенака). В наших исследованиях у больных, которых обезболивали кеторолаком, значительно (на 19-55%) снижалась потребность в промедоле. Данный факт отмечен рядом авторов (Р.Н. Ле­бедева и соавт., 1997; G.N. Kenny, 1990).

В то же время С.Т. Hungetal. (1996), проводя исследование двойным слепым методом, не выявили опиоид-сберегающего действия кеторолака у больных с торакотомией. В пред­ставленных результатах диклофенак в дозе 75 мг достоверно снижал потребность в петидине: в контрольной группе потребление в первые послеоперационные сутки петидина со­ставило 318± 132 мг, в то время как в сочетании с диклофенаком — 168+118 мг, а в группе, где применяли кеторолак, по­требление петидина составило 247±132 мг. Такое различие в их действии авторы объясняют возможным центральным действием диклофенака. По-видимому, это может быть свя­зано с дозой кеторолака, которую применяли авторы: наибо­лее эффективной суточной дозой для кеторолака, на наш взгляд, является 90 мг/сут, а минимальной суточной — 60 мг. Доза, применяемая С.Е. Hung et а1.(1996), составила 30 мг в сутки. По-видимому, вывод, к которому можно прийти, осно­вываясь на представленных данных, тот, что доза 75 мг дик­лофенака, которая является средней суточной, обладает большим опиоид-сберегающим действием, чем средняя ра­зовая доза кеторолака — 30 мг.

Таким образом применение кеторолака в качестве основ­ного обезболивающего средства в послеоперационном пе­риоде приводит к отчетливому снижению потребности в опи­оидных аналгетиках (промедола, бупренорфина). Несмотря на различия в способах применения кеторолака, потреб­ность в дополнительном введении промедола в первые сутки отмечена нами у 19-55% больных. Среди пациентов, которым все-таки требовалось дополнительно введение аналгетиков, суточная доза промедола составила во всех группах 20-45 мг, что значительно меньше стандартно рекомендуе­мой его средней суточной дозы (80 мг).

На наш взгляд, обезболивающая терапия в послеопераци­онном периоде (при отсутствии противопоказаний) должна начинаться с назначения кеторолака в качестве "базисного" аналгетика. Вариант такой схемы, в которой обезболивание в раннем послеоперационном периоде начинается с кеторола­ка, а в случае недостаточной эффективности назначаются опиоиды, приведена ниже:

У пациентов с умеренными болями целесообразность по­добной тактики не вызывает сомнений. При недостаточной эффективности кеторолака назначается трамадол. У больных с ожидаемой или выраженной интенсивностью боли необхо­димо рутинно назначать кеторолак в сочетании с опиоидными аналгетиками (промедол, бупренорфин, морфин). Наряду с обезболивающим действием, как показывает наш опыт, ке­торолак может применяться в качестве противовоспалитель­ного средства в случаях послеоперационного фибринозного перикардита, плеврита.

Одной из важных дискуссионных проблем применения представителей группы НПВП у больных после хирургичес­ких вмешательств является их влияние на гемостаз. Боль­шинство исследователей считают, что увеличение времени кровотечения, связанное с периоперационным назначением кеторолака, не является клинически значимым. Поскольку вопрос одновременного применения кеторолака и малых доз гепарина остается дискуссионным, мы изучили