Противобластомные ср-ва(5-Фторурацил, 6-меркаптопурин, метатрексат, циклофосфан)

Лекарственные средства занимают важное место в лечении злокачественных новообразований. В медицинскую практику вошли многие препараты, которые эффективны не только при заболеваниях крови (гемобластозах), но и при истин­ных опухолях. К сожалению, имеющиеся противоопухолевые средства недоста­точно совершенны. Как правило, они обеспечивают только ремиссию и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях (например, при хорионэпителиоме матки, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулематозе, злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метастазов) путем применения ряда препаратов можно до­биться полного излечения. Существенным недостатком большинства современных препаратов являет­ся также малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение цитотоксических средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишеч­ника). Отрицательно влияют многие препараты и на половые железы (могут вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладают кардиотоксическим эффектом. У препаратов платины выражено неф-ротоксическое действие. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и рвоту. Однако при использовании препаратов в терапевтических дозах побоч­ные эффекты обычно обратимы.

Противобластомные цитотоксические средства обладают также иммунодеп-рессивным, мутагенным и тератогенным эффектами.

В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффек­тивности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием вешеств.

Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть представлены следующими группами.

1. Алкилирующие соединения

/. Хлорэтиламины — эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин

2. Этиленимины — тиофосфамид

3. Производное метансульфоновой кислоты — миелосан

4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина, ломустин, кармус-тин, нимустин

5. Триазины — дакарбазин, прокарбазин

6. Соединения платины — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

П. Антиметаболиты

/. Антагонисты фолиевой кислоты — метотрексат

2. Антагонисты пурина — меркаптопурин

3. Антагонисты пиримидина — фторурацил, фторафур, цитарабин

III. Антибиотики с противоопухолевой активностью /. Актиномицины — дактиномицин

2. Антрациклины — рубомицин, доксорубицин, карминомицин

3. Флеомицины — блеомицин, блеомицетин

4. Производные ауреоловой кислоты — оливомицин

5. Разного химического строения — брунеомицин, митомицин

IV. Препараты растительного происхождения

/. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — таксол, таксотер

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, — этопозид, тенипозид

4. Алкалоиды безвременника великолепного — колхамин, колхицин

V. Ферментный препарат — L-аспарагиназа

VI. Гормоны и их антагонисты

/. Андрогены — тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон

2. Эстрогены — диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол

3. Гестагены — оксипрогестерона капронат, медроксинрогестерона ацетат

4. Антагонисты эстрогенов — тамоксифен, торемифен

5. Антагонисты андрогенов — флутамид, андрокур

6. Агонисты гипоталамтеского гормона, стимулирующего высвобождение гона-дотропных гормонов, — госерелин, лейпрорелин

7. Ингибиторы ароматазы — аминоглютетимид, летрозол

8. Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон

VII. Цитокины

/. Интерфероны — а-интерферон 2. Интерлейкины — альдеслейкии

VIII. Моноклональные антитела — герцептин

Циклофосфан

в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний .

Последний также образует функционально активный карбониевый ион, взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группа-

ми и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное свя­зывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии це­лостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие сред­ства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферируюших клеток. Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах;). Сарколизин (рацемельфолан), активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга).

Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обес­печивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее дли­тельные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молоч­ной железы, мелкоклеточном раке легкого.

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов

По химическому строению анти метаболиты лишь похожи на естественные ме­таболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот¹.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и при­водит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Мер­каптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеоти-ды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ин­гибитором фермента тимидилсинтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопу­рин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрос­лых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинирован­ной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молоч­ной железы (см. рис. 34.1; табл. 34.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологичес­кой картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляет­ся несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче об­наруживаются его метаболиты.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функ­ции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру ан-тибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эф­фективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фтор­урацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части паци­ентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей. Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он вса­сывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наибо­лее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошно­та, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно.

100.Важнейшие противоядия(димеркаптол(унитиол), натрия тиосульфат, трилон Б, этанол, калия перманганат, налоксон, флумазенил, тримедоксима бромид)

Противоя́дие или антидо́т — лекарственное средство, прекращающее или ослабляющее действие яда на организм.

Выбор антидота определяется типом и характером действия веществ, вызвавших отравление, эффективность применения зависит от того, насколько точно установлено вещество, вызвавшее отравление, а также от того, как быстро оказана помощь.

Класс:

1.Общие противоядия: уголь, перманганат, танин

2.Специфические: унитиол, натрия тиосульфат

Класс:

-ср-ва обезвр. Яд до его всас:адсорбенты(физич.антаг), магния оксид(физико-хим.антаг), перманганат К, танин, слаб.орг.к-ты и щел(хим.антаг)

Мероприятия:

1.удаление яда с кожи и слиз. Р-ром соды, физ.р-ром

2.хим.обезв.яда на месте нанесения

3.промыв.желудка водой, р-р перманганата К, р-ми слаб.к-т и оснований

4.вызывание рвоты

5.прим.адсорб: акт.уголь

6.прим.солевых слаб.

-ср-ва обезвр.яд во внутр.средах орг-ма после всасывания: унитиол, натрия тиосульфат(хим.антаг), атропин, налоксон, бемегрид(конкурент.антаг), аналептики, кофеин, наркоз.ср-ва(функц.антаг)

-ср-ва способствующие выведению яда и его метаболитов из орг-ма: апоморфина гидрохлорид(рвотные ср-ва), натрия сульфат, магния сульфат(солевые слаб), фуросемид, манит(мочегонное ср-во), реополиглюкин, физ.р-р, р-р Рингера-Локка(дезинтоксикациооные плазмозаменяющие ср-ва).

Удаление яда из орг-ма:

А)форсированный диурез: дезинтокс.плазмозам, водная нагрузка(до 3 л), активное мочегон.ср-во(фурасемид)

Б)перитонеальный диализ- промыв.брюш.полости р-р кристаллоидов, Дренаж осущ.из ниж.отделов

В)плазмоферез

Г)Гемодиализ(собственный «искусств.почка, сухой-по средствам конвекционного транспорта и ультрафильтрации ч/з высокопроницаемую мембрану. Потеря жидкости компенсируется вливанием стерильного апирогенного инфузионного р-ра)

Д)Ремосорбция- прокачивание крови ч/з колонку с сорбентами

Е)Замещение крови- кровопускание с переливанием

Ж)Гипербалическая оксигенация- помещение больного в барокамеру. При этом происходим удаление газов и летучих в-в.

Симптоматическая терапия:

1.при угнетении дых: ИВЛ, аналептики-карбоген, бемегрид, кофеин

2.при угнет.серд.д-ти: картиотоники: камфора, кофеин, серд.гликозиды, адреналин

3.при коллапсе: сосудосуживающие, кардиотоники: эпинефрин, фенилэфрин, эфедрин, кофеин

4.при шоке и обезвоживании: противошоковые и плазмозам

5.при судорогах: галотан, диазепам

Ø Унитиол — низкомолекулярный донатор SH-групп, универсальный антидот. Обладает широким терапевтическим действием, малотоксичен. Применяется как антидот при острых отравлениях люизитом, солями тяжелых металлов (ртуть, медь, свинец), при передозировке сердечных гликозидов, отравлении хлорированными углеводородами.

Ø ЭДТА-тетацин-кальций, Купренил — относится к комплексонам (хелатообразователям). Образует легко растворимые низкомолекулярные комплексы с металлами, которые быстро выводятся из организма через почки. Применяется при острых отравлениях тяжелыми металлами (свинец, медь).

Ø Оксимы (аллоксим, дипироксим) — реактиваторы холинэстераз. Используются при отравлениях антихолинэстеразными ядами, такими как ФОВ. Наиболее эффективны в первые 24 часа.

Ø Атропина сульфат — антагонист ацетилхолина. Применяется при острых отравлениях ФОВ, когда в избытке накапливается ацетилхолин. При передозировкепилокарпина, прозерина, гликозидов, клофелина, бета-блокаторов; а также при отравлении ядами, вызывающими брадикардию и бронхорею.

Ø Этиловый спирт — антидот при отравлении метиловым спиртом, этиленгликолем.

Ø Витамин В6 — антидот при отравлении противотуберкулезными препаратами (изониазид, фтивазид); гидразином.

Ø Ацетилцистеин — антидот при отравлении дихлорэтаном. Ускоряет дехлорирование дихлорэтана, обезвреживает его токсичные метаболиты. Применяется также при отравлении парацетамолом.

Ø Налорфин — антидот при отравлении морфином, омнопоном, бенздиазепинами.

Ø Цитохром-С — эффективен при отравлении окисью углерода.

Ø Липоевая кислота — применяется при отравлении бледной поганкой как антидот аманитина.

Ø Протаминсульфат — антагонист гепарина.

Ø Аскорбиновая кислота — антидот при отравлении перманганатом калия. Используется для детоксикационной неспецифической терапии при всех видах отравлений.

Ø Тиосульфат натрия — антидот при отравлении солями тяжелых металлов и цианидами.

Ø Противозмеиная сыворотка — используется при укусах змей.

Ø этанол может быть использован при отравлении метиловым спиртом

Ø атропин — используют при отравлении M-холиномиметиками (мускарин и ингибиторами ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические яды).

Ø глюкоза — вспомогательный антидот при многих видах отравлений, вводится внутривенно или перорально. Способна связывать синильную кислоту. Нейтрализует действие цианистого калия, образуя в соединении с ним нетоксичное соединение — циангидрид глюкозы.

Ø налоксон — используют при отравлении и передозировке опиоидами

Унитиол