Стероидные противовоспалительные ср-ва(гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флуметазон, беклометазон)

Стероидные противовоспалительные средства: естественный гормон коры надпочечников - гидрокортизон и его синтетические аналоги: преднизолон, метилпреднизолон (метипред, ур-базон, медрол), дексаметазон, триамцинолон (кеналог, полькортолон, трикорт). Все они являются глюкокортикоидами, так как интенсивно влияют на углеводный обмен, хотя некоторые из них и обладают небольшой минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды (ГК) - активные противовоспалительные средства. Индуцируют синтез липомодулина (липокортина) - кальцийсвязывающего клеточного протеина, который препятствует активации фосфолипазы А2 эндогенными веществами (интер-лейкином 1, фактором некроза опухолей), образовавшимися в повышенных количествах под влиянием попавших в организм микроорганизмов и их токсинов. В результате не происходит освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран в очаге воспаления и не начинается каскад метаболитов этой кислоты - эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана), участвующих в развитии патологического процесса. Этот эффект очень важен, но он начинается через несколько часов после введения ГК, так как необходимо время на синтез липомодулина. Значительно скорее возникает другой эффект -подавление активности циклооксигеназы-2 - фермента, активируемого воспалением. В результате не образуются эндопероксид-ные формы простагландинов G2 и Н„ которые превращаются в простагландины Е, F, Д, тромбоксан А, и образуют при этом свободные радикалы кислорода, запускающие процесс перекисного окисления липидов, приводящий к повреждению клеточных мембран в очаге воспадения (см. схему 4).

Липомодулин ограничивает также способность нейтрофилов освобождать активные формы кислорода (участвующие в процессе переваривания захваченных микроорганизмов) и нарушает функцию Fc-рецепторов на поверхности клеток, взаимодействующих с иммуноглобулинами. Почти все клетки воспаления (включая макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и пр.) подвергаются тормозящему влиянию ГК. Но количество нейтрофилов в крови возрастает после введения ГК. Это является следствием и повышенного их образования в костном мозге и результатом подавления их выхода из кровеносного русла в ткани: ГК подавляют экспрессию рецепторов (Л-селектинов) на поверхности мембран нейтрофилов, что и препятствует их прилипанию к поверхности эндотелиальных клеток. К тому же ГК тормозят трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов в ткани. ГК способны стабилизировать мембраны лизосом нейтрофилов. тормозя этим освобождение из них протеолитических ферментов и хемотактичсс-ких веществ, ограничивая этим вовлечение других клеток воспаления в патологический процесс. ГК угнетают связывание комплемента и антител с их рецепторами на поверхности клеток воспаления. ГК участвуют в торможении синтеза интерлейкина 1 - провоспалительного медиатора; тормозят освобождение хе-мотактического фактора эозинофилов. чем ограничивают хемотаксис и диапедез эозинофилов в очаг воспаления; участие базо-филов и тучных клеток; угнетают экспрессию синтетазы оксида азота (N0). индуцируемую микробными кжсинами, чем ограничивают роль NO - эндогенного сосудорасширяющего средства.

Все сказанное выше ограничивает развитие воспалительного процесса и повреждение ткани в очаге воспаления.

Но ГК вызывают и другие эффекты. Они подавляют важные звенья в гуморальном и клеточном иммунитете; снижают число циркулирующих в крови лимфоцитов, преимущественно хелперов, ограничивая этим кооперацию Т- и В-лимфоцитов, превращение последних в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины. ГК способствуют катаболизму иммуноглобулинов, тормозят экспрессию Fc-рецеп торов для них, а также рецепторов для компонентов системы комплемента; тормозят деление предшественников моноцитов, снижают их число в крови, что приводи i к меньшему их поступлению в ткани и превращению в макрофа] и: тормозят продукции цитокинов: интерлейкина II (в результате снижается образование цитотоксических Т-лимфоцитов), интерлейкина III. фактора некроза опухолей, гамма-интерферона; по-давляют цитотоксичность макрофагов, активированных гамма-интерфероном, генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов. реактивность натуральных киллеров.

Вместе с тем ГК увеличивают синтез протеинов, ингибирую-щих коллагеназы и эластазы. препятствуя этим повреждению тканей. Так, инактивация эластазы приводит к снижению метаболизма эластина, что понижает хемотаксис нейтрофилов: сохранению коллагена III типа - основного компонента стенки кровеносных сосудов; сохранению коллагена IV типа, входящего в состав ба-зальных мембран эпителия и эндотелия, т.е. ГК способствуют сохранению целостности сосудистой стенки. К тому же они повышают чувствительность адренорецепторов к эндогенным кате-холаминам (адреналину, норадреналину) и к синтетическим их заменителям, что способствует повышению сниженного АД, расслаблению бронхов в ответ на Р2-адреномиметики.

Надо отметить и влияние ГК на обменные процессы: на углеводный обмен, заключающееся в торможении утилизации глюкозы тканями и в активации процесса глюконеогенеза, в результате чего увеличивается уровень глюкозы в крови; влияние на жировой обмен, проявляющееся в активации процесса липолиза, уве-личении содержания свободных жирных кислот в крови и их использования в качестве энергетических ресурсов; белковый обмен - усиление процессов катаболизма (особенно мышечной, костной ткани), и одновременно активация синтеза некоторых белков, в том числе ферментных. ГК тормозят всасывание кальция, цинка из кишечника; препараты с минералокортикоидной активностью задерживают выведение натрия и воды почками.

Фармакокинетика. Оральные глюкокортикоиды хорошо всасываются из ЖКТ, но в критических ситуациях предпочитают применять препараты для в/в или в/м введения. В плазме крови ГК образуют комплексы со специальным белком - транскорти-ном (синтезирующимся в печени); избыточные количества гормонов связываются с альбуминами. Комплексы с транскортином в ткани не проникают, а комплексы с альбуминами способны попасть с них. Гидрокортизон связан с транскортином на 80% и на 10% с альбуминами (при физиологическом уровне гормона в крови), т.е. его свободная фракция, способная легко проникать в ткани, составляет всего 10%. Синтетические ГК связаны с транскортином всего на 60-70%, т.е. их свободная фракция гораздо больше, к тому же в тканях они больше соединены с цитоплаз-матическими рецепторами, чем гидрокортизон: дексаметазон и преднизолон - в 8 и 2 раза соответственно, что удлиняет их фармакологические эффекты. ГК подвергаются биотрансформации в печени, превращаясь в метаболиты, хорошо растворяющиеся в воде и выводимые почками. Элиминация синтетических ГК происходит медленнее, чем гидрокортизона, и они интенсивнее тормозят систему гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Длительность биологического эффекта ГК больше, чем их t'/2, так как и после их исчезновения из организма продолжаются индуцированные ими метаболические процессы.

Применяют ГК для получения кратковременного или длительного эффекта. При острых инфекционных заболеваниях в основном для быстрого интенсивного эффекта при остром воспалении, преимущественно экссудативного характера, например, при отеке слизистой оболочки гортани, токсической пневмонии, при тяжелом гнойном менингите; а также при очень тяжелой форме коклюша, при падении АД у больного в критическом состоянии. В этих случаях их применяют всего 1-2 (при отеке гортани, пневмонии, коллапсе), максимум 3-4 дня (при менингите). Этого достаточно для подавления гиперергического воспаления, предотвращения дальнейшего повреждения тканей, нормализации АД. Это кратковременное применение обычно не вызывает серьезных осложнений и не требует постепенного снижения доз.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (в т.ч. лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, задержка жидкости и ионов натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (в т.ч. гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны ЦНС: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности хронической сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы; при интракраниальном введении - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны органов чувств: внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия; при внутрисуставном введении - усиление боли в суставе.

Дерматологические реакции: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (в т.ч. кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Эффекты, обусловленные иммунодепрессивным действием: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация).

Местные реакции: при парентеральном введении - жжение, онемение, боль, парестезии и инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; при в/м введении (особенно в дельтовидную мышцу) - атрофия кожи и подкожной клетчатки.

Прочие: лейкоцитурия, синдром отмены.

При в/в введении - аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

При наружном применении: редко - зуд, гиперемия, жжение, сухость, фолликулит, угревая сыпь, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический дерматит, мацерация кожи, вторичная инфекция, атрофия кожи, стрии, потница. При длительном применении или нанесении на обширные участки кожи возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для ГКС.

ПОКАЗАНИЯ

Для парентерального применения: острая надпочечниковая недостаточность, аллергические реакции немедленного типа, астматический статус, профилактика и лечение шока, инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, тиреотоксический криз, тиреоидит, врожденная гиперплазия надпочечников, гиперкальциемия вследствие опухолевого заболевания, короткая или дополнительная терапия в остром периоде ревматических заболеваний, коллагеновые болезни, пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит (болезнь Дюринга), полиморфная буллезная эритема, эксфолиативный дерматит, грибовидный микоз, тяжелые формы псориаза и себорейного дерматита, тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз, симптоматический саркоидоз, синдром Леффлера, не поддающийся другим видам терапии, бериллиоз, очаговая или диссеминированная форма туберкулеза при одновременной противотуберкулезной химиотерапии, аспирационный пневмонит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура взрослых (только в/в!), вторичная тромбоцитопения взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, эритробластопения, врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия, паллиативная терапия при лейкозах и лимфомах взрослых, при острых лейкозах у детей, для усиления диуреза или для снижения протеинурии при нефротическом синдроме без уремии, при нефротическом синдроме идиопатического типа или при красной волчанке, в критической стадии язвенного колита и регионарного регионарного энтерита (как системное лечение), туберкулезный менингит с развитием субарахноидального блока или с его угрозой (в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией), трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда, бронхиальная астма, заболевания суставов.

Для местного применения: воспаление переднего отдела глазного яблока при ненарушенном эпителии роговицы и после травм и хирургических вмешательств на глазном яблоке.

Для наружного применения: аллергический дерматит, себорея, различные формы экземы, нейродермит, псориаз, почесуха, красный плоский бородавчатый лишай.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Для кратковременного применения по жизненным показаниям - повышенная чувствительность к гидрокортизону.

Для внутрисуставного введения и введения непосредственно в очаг поражения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

Для наружного применения: бактериальные, вирусные, грибковые кожные заболевания, туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, поствакцинальный период, нарушение целостности кожных покровов (язвы, раны), детский возраст (до 2 лет, при зуде в области ануса - до 12 лет), розацеа, вульгарные угри, периоральный дерматит.

Для применения в офтальмологии: бактериальные, вирусные, грибковые заболевания глаз, туберкулезное поражение глаз, трахома, нарушение целостности глазного эпителия.