Кора надпочечников. минералокортикоиды

В коре надпочечников имеются три зоны: наружная — клубочковая, или гломеруляр-ная, средняя — пучковая, или фасцикулярная, и внутренняя—сетчатая, или ретикулярная. Считается, что во всех этих зонах продуцируются стероидные гормоны, источником для которых служит холестерин.

В клубочковой зоне в основном продуцируются минералокортикоиды, в пучковой — глюкокортикоиды, а в сетчатой — андрогены и эстрогены, т. е. половые гормоны.

К группе минералокортикоидов относятся: альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-ок-сикортнкостерон, 18-оксидезоксикортикостерон. Основной представитель минералокорти­коидов — альдостерон.

Механизм действия альдостерона связан с активацией синтеза белка, участвующего в реабсорбции ионов натрия. Этот белок можно назвать как калий-натрий-активируемая АТФ-аза, или белок, индуцированный альдостероном. Место действия (клетки-мишени) — это эпителий дистальных канальцев почки, в которых за счет взаимодействия альдостерона с альдостероновыми рецепторами повышается продукция мРНК и рРНК и активируется син­тез белка — переносчика натрия. В результате этого почечный эпителий усиливает процесс обратного всасывания натрия из первичной мочи в интерстициальную ткань, а оттуда — в кровь. Механизм активного транспорта натрия (из первичной мочи в интерстиций) сопря­жен с противоположным процессом — экскрецией калия, т. е. удалением ионов калия из крови в конечную мочу. В процессе реабсорбции натрия пассивно возрастает и реабсорб-ция воды. Таким образом, альдостерон является натрийсберегающим, а также калийурети-ческим гормоном. За счет задержки в организме ионов натрия и воды альдостерон способ­ствует повышению уровня артериального давления.

Альдостерон также влияет на процессы реабсорбции натрия в слюнных железах. При обильном потоотделении альдостерон способствует сохранению натрия в организме, пре­пятствует его потере не только с мочой, но и с потом. Калий же, наоброт, с потом удаляется при действии альдбстерона.

Регуляция продукции альдостерона осуществляется с помощью нескольких механиз­мов: главный из них — ангиотензиновый — под влиянием ангиотензина-Н (а его продукция возрастает под влиянием ренина — см. выше), повышается продукция альдостерона. Вто­рой механизм — повышение продукции альдостерона под влиянием АКТГ, но в этом слу­чае усиление выброса альдостерона намного меньше, чем под влиянием ангиотензина-И. Третий механизм — за счет прямого влияния натрия и калия на клетки, продуцирующие альдостерон. Не исключено существование других механизмов (простагландинового, ки-нинового и пр.). Выше уже отмечалось, что натрийуретический гормон, или атриопептин, является антагонистом альдостерона: он, во-первых, сам по себе снижает реабсорбцию на­трия, а во-вторых, блокирует продукцию альдостерона и механизм его действия.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Среди различных глюкокортикоидов наиболее важными являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон. Наиболее сильный физио­логический эффект принадлежит кортизолу.

В крови глюкокортикоиды на 95% связываются с альфа-2-глобулинами. Этот транспорт­ный белок получил название транскортин, или кортикостероидсвязывающий глобулин. До 5% глюкокортикоидов связывается с альбумином. Эффект глюкокортикоидов определяет­ся свободной его порцией. Метаболизируются глюкокортикоиды в печени под влиянием ферментов 5-6ета- и 5-альфа-редуктазы.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов весьма разнообразны. Часть из них пред­ставляют собой полезный для организма эффект, позволяющий организму выживать в ус­ловиях критических ситуаций. Часть эффектов глюкокортикоидов является своеобразной платой за спасение.

Итак:

1) Глюкокортикоиды вызывают повышение содержания в крови глюкозы (поэтому —
соответствующее название). Это повышение происходит за счет того, что гормоны вызыва­
ют активацию глюконеогенезз — образование глюкозы из аминокислот и жирных кислот.
Этот процесс происходит в печени за счет того, что глюкокортикоиды, соединяясь в гепато-
цитах с соответствующими рецепторами, попадают в ядра, где вызывают активацию про­
цесса транскрипции — повышение уровня мРНК и рРНК, активацию синтеза белков-фер­
ментов, участвующих в процессах глюконеогенеза — тирозинаминотрансферазы, трипто-
фанпирролазы, серинтреониндегидратаэы и т. д. Одновременно в других органах и тканях,
в частности, в скелетных мышцах глюкокортикоиды тормозят синтез белков для того, что­
бы создать депо аминокислот, необходимых для глюконеогенеза.

2) Глюкокортикоиды вызывают активацию липолиза для появления еще одного источни­
ка энергии — жирных кислот.

Итак, главный эффект глюкокортикоидов — это мобилизация энергетических ресурсов организма.

3) Глюкокортикоиды угнетают все компоненты воспалительной реакции — уменьшают
проницаемость капилляров, тормозят экссудацию, снижают интенсивность фагоцитоза. Это
свойство используется в клинической практике — для снятия воспалительных реакций, на­
пример, после проведения операции на глазу по поводу катаракты больному рекомендуется
ежедневно вводить глазные капли, содержащие глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон).

4) Глюкокортикоиды резко снижают продукцию лимфоцитов (Т- и В-) в лимфоидной
ткани — при массивном повышении уровня в крови глюкокортикоидов наблюдается опус­
тошение тимуса, лимфатических узлов, снижение в крови уровня лимфоцитов. Под влияни­
ем глюкокортикоидов снижается продукция антител, уменьшается активность Т-киллеров,
снижается интенсивность иммунологического надзора, снижается гиперчувствительность
и сенсибилизация организма. Все это позволяет рассматривать глюкокортикоиды как ак­
тивные иммунодепрессанты. Это свойство глюкокортикоидов широко используется в кли­
нической практике для купирования аутоиммунных процессов, для снижения иммунной
защиты организма хозяина и т. п. В то же время получены данные о том, что из-за депрессии
иммунологического надзора возрастает опасность и вероятность развития опухолевого
процесса, т. к. появляющиеся ежедневно опухолевые клетки не могут эффективно элими­
нироваться из организма в условиях повышенного уровня глюкокортикоидов.

5) Глюкокортикоиды, вероятно, повышают чувствительность гладких мышц сосудов к
катехоламинам, поэтому на фоне глюкокортикоидов повышается спазм сосудов, особенно
мелкого калибра, и возрастает артериальное давление. Это свойство глюкокортикоидов,
вероятно, лежит в основе таких явлений, как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки,
нарушение микроциркуляции в сосудах миокарда и как следствие — развитие аритмий, на­
рушение физиологического состояния кожных покровов — экземы, псориаз.

Все эти явления наблюдаются в условиях повышенного содержания эндогенных глюко­кортикоидов (при стресс-реакции) или в условиях длительного введения глюкокортикоидов с лечебной целью.

6) В низких концентрациях глюкокортикоиды вызывают повышение диуреза — за счет
увеличения скорости клубочковой фильтрации и, возможно, за счет угнетения выброса АДГ.

Но при высоких концентрациях глюкокортикоиды ведут себя как альдостерон — вызывают задержку натрия и воды в организме.

7) Глюкокортикоиды повышают секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке, что
вместе с сосудосуживающим эффектом приводит к появлению язв желудка.

8) При избыточном количестве глюкокортикоиды вызывают деминерализацию костей,
остеопороз, потерю кальция с мочой, снижают всасывание кальция в кишечнике, ведут себя
как антагонист витамина Д₃.

В этих же условиях вследствие торможения синтеза белка в скелетных мышцах наблю­дается у человека мышечная слабость.

9) За счет активации липолиза при действии глюкокортикоидов повышается интенсив­
ность перекисного окисления липидов (ПОЛ), что приводит к накоплению в клетках про­
дуктов этого окисления, существенно нарушающих функцию плазматической мембраны.

10) Глюкокортикоиды влияют и на деятельность ЦНС, на функцию ВНД — они повыша­
ют обработку информации, улучшают восприятие внешних сигналов, действующих на мно­
гие рецепторы — вкусовые, обонятельные и т. п. Однако при недостатке и особенно при
избыточном содержании глюкокортикоидов наблюдаются существенные изменения в со­
стоянии ВНД — вплоть до возникновения шизофрении (при длительном стрессе!).

Регуляция продукции глюкокортикоидов осуществляется за счет двух гормонов — кор-тиколиберина и АКТГ

Кортиколиберин представляет собой 41-аминокислотныЙ пептид, который продуциру­ется нейронами аркуатного, дорсомедиального, вентромедиального ядер гипоталамуса, но особенно его много продуцируется в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Этот гор­мон, поступая через портальную систему в аденогипофиз, взаимодействует с кортнколибе-риновыми рецепторами клеток, продуцирующих АКТГ (гипофиз) и за счет цикла событий (активация аденилатциклазы, повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, актива­ция протеинкиназы, фосфорилирование белка), увеличивает продукцию и выброс АКТГ.

На продукцию кортиколиберина влияют многие факторы. Ее усиливают всевозможные стрессоры, которые через кору, лимбическую систему и ядра гипоталамуса влияют на кор-тиколиберинпродуцирующие нейроны. Аналогичный эффект вызывают ацетилхолин, серо-тонин, а также импульсы, идущие из центра суточной биоритмики — супрахиазматическо-го ядра гипоталамуса. Торможение продукции кортиколиберина происходит под влиянием ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, компонент стресс-лимитирующеЙ системы!), нора-дреналина, мелатонина (гормон эпифиза) и за счет самих глюкокортикоидов: когда их кон­центрация в крови возрастает, то по механизму отрицательной обратной связи происходит торможение продукции кортиколиберина.

АКТГ продуцируется в аденогипофизе. Представляет собой 39-аминокислотныЙ пеп­тид, который синтезируется из предшественника проопиомеланокортина.

Достигая клеток пучковой зоны коры надпочечников АКТГ взаимодействует со специ­фическими рецепторами, расположенными на этих клетках, активирует аденилатциклаэу, увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ, повышает активность протеинкина­зы, в результате чего возрастает ряд процессов:

а) АКТГ ускоряет поступление свободного холестерина из плазмы в клетки надпочеч­
ников, усиливает синтез холестерина, активирует внутриклеточный гидролиз эфира холес­
терина, в конечном итоге существенно повышает внутриклеточную концентрацию холес­
терина;

б) усиливает активность фермента, переносящего холестерин в митохондрии, где осу­
ществляется превращение холестерина в прегненолон;

в) усиливает скорость образования прегненолона в митохондриях из поступающего туда
холестерина;

г) за счет повышения синтеза белка (цАМФ — зависимая активация) нарастает масса
надпочечников, что повышает возможности органа как продуцента глюкокортикоидов;

д) одновременно АКТГ за счет взаимодействия с рецепторами жировой ткани вызывает
усиление лйполиза (побочный эффект АКТГ);

е) за счет способности АКТГ активировать переход тирозина в меланин под влиянием АКТГ происходит усиление пигментации.

Для продукции АКТГ характерна ритмичность, которая определяется ритмичностью выделения кортиколиберина; максимальная секреция либерина, АКТГ и глюкокортикоидов наблюдается утром в 6—8 часов, а минимальная — между 18 и 23 часами. Торможение продукции АКТГ происходит под влиянием самих глюкокортикоидов — кортизола и дру­гих. В тех случаях, когда надпочечники поражены (например, туберкулезный процесс), то из-за низкого содержания глюкокортикоидов гипофиз постоянно продуцирует в повышен­ных количествах АКТГ, что вызывает ряд эффектов, в том числе пигментацию (бронзовая болезнь).

Такая подробная информация о глюкокортикоидах, кортиколиберине, АКТГ обусловле­на важностью этой системы в процессах жизнедеятельности организма, в том числе в про­цессах адаптации организма к действию неблагоприятных факторов среды, которые полу­чили название стресс-реакции. Изучение проблемы стресса является одной из важных за­дач теоретической медицины.

СТРЕСС ИЛИ ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ

Учениео стрессе — один из ведущих разделов современной медицины. Основоположни­ком этого направления является Ганс Селье (1907—1982 гг.), бывший студент Пражского университета, который в 1926 г. опубликовал первые наблюдения о больных, страдающих самыми разными соматическими недомоганиями. У всех таких больных наблюдалась поте­ря аппетита, мышечная слабость, повышенное артериальное давление, утрата мотивации к достижениям. Он обозначил эти симптомы как «синдром просто болезни». Одновременно он показал, что в организме у многих людей при болезни наблюдаются однообразные нару­шения: изменения в коре надпочечников (гипертрофия, кровоизлияния), истощение лимфо-идной ткани (лимфатических узлов, тимуса), изъязвление желудка. Для описания совокуп­ности всех неспецифических изменений внутри организма он ввел понятие «стресс». В по­следующем он долгие годы — до конца своей жизни — работал в институте эксперимен­тальной медицины и хирургии в Монреале, который в последующем стал Международным институтом стресса.

В 1936 г. в известном журнале «Нейче» (Природа) в разделе «Письма к редактору» в небольшой по размеру статье Г. Селье сформулировал свое представление о стрессе и одновременно ввел новое понятие — «Синдром, вызываемый разными повреждающими агентами», или «общий адаптационный синдром», или «синдром биологического стресса». В нашей литературе иногда его называют «генерализованный адаптационный синдром».

Термин «стресс» взят из области физики, он отражает явление напряжения, давления или силы, прикладываемой к системе. Этот термин применялся и до Селье в художествен­ной литературе. Так, английский поэт Роберт Маннинг в 1903 г. писал: «И эта мука была манной небесной, которую господь послал людям, пребывающим в пустыне 40 зим и нахо­дившимся в большом стрессе».

Современные определения стресса звучат так:

Стресс — это неспецифическая реакция организма на любое требование извне (Г. Се­лье, 1974).

Стресс — это реакция организма на значимый раздражитель. А по своей природе стрес­совая реакция является психофизиологической.

Стресс — это способ достижения резистентности (устойчивости) организма при дейст­вии на него повреждающего фактора. Стресс одновременно является и способом трениров­ки защитных механизмов организма.

По мнению Селье и его сторонников, стресс — это врожденный защитный механизм, который на ранних этапах эволюции дал возможность человеку выжить в первобытных ус­ловиях; стрессовая реакция позволяет подготовиться организму к возбуждению.

Итак, в нормальном здоровом организме чело­века существует механизм, направленный на борьбу с неблагоприятным факто­ром, воздействие которого может привести к гибели организма. Этот механизм и получил название стресс-реакция, или общий адап­тационный синдром.

Рис. 47. Схематическое представление о формировании фаз реакции на стрессовый раздражитель (по Г. Селье). А — изменения общего энергетического уровня на протяжении фаз. Б — характерная динамика количественного включения реакций и систем в ходе развития фаз стресса.

Виды стресса. Разли­чают стресс острый и хро­нический. В первом слу­чае механизмы защиты включаются на короткое время — на момент дейст­вия раздражителя-стрессо­ра, во втором случае стрес­сор действует длительно, и поэтому реакция на него, механизм защиты от этого стрессора имеет свои осо­бенности, что потребовало введения понятия «хронический стресс». Различают физичес­кий стресс и эмоциональный (психогенный) — в первом случае имеет место защита от воз­действия физических факторов (ожог, травма, сверхсильный шум), во втором случае — за­щита от психогенных факторов, вызывающих отрицательные эмоции.

Г. Селье ввел также понятия — эустресс и дистресс. Эустресс—это (дословно) — хоро­
ший стресс, защитная реакция протекает без потерь для организма, безболезненно, дис­
тресс — (дословно) — это чрезмерный стресс, защита от повреждающего фактора происхо­
дит с ущербом для организма, с ослаблением его возможностей. Ясно, что чем выше интен­
сивность стрессорного воздействия, тем выше вероятность перехода эустресса в дистресс.
Стрессоры. В современной литературе под этим термином понимают все факторы внеш­
ней или внутренней среды, которые вызывают реакцию стресс, такие факторы, которые яв­
ляются опасными для здоровья и целостности организма. К таким факторам относят следу­
ющие ситуации: _#

1) вредные стимулы окружающей среды (загазованность, высокий уровень радиации,
неблагоприятный микроклимат, например, охлаждающий или жаркий климат и т. д.);

2) нарушение физиологических процессов в организме, например, при различных забо­
леваниях, в том числе — инфекционных, соматических и т. п.;

3) необходимость ускоренной обработки информации, т. е. работа в условиях дефицита
времени;

4) работа в условиях риска для собственной жизни или жизни других людей;

5) осознаваемая угроза жизни;

6) изоляция и заключение;

7) остракизм (изгнание, гонение), групповое давление;

8) отсутствие контроля над событиями;

9) отсутствие цели в жизни;