Адг (вазопрессин). окситоцин

Оба гормона представляют собой 9-аминокислотные пептиды, продуцируемые нейрона­ми гипоталамуса, главным образом, супраоптическим и паравентрикулярным ядрами (пе­редний гипоталамус). АДГ и окситоцин хранятся в нейрогипофизе в накопительных тель­цах Герринга, из них они поступают в общий кровоток. Окситоцинергические и вазопресси-нергические нейроны начинают усиленно секретировать эти гормоны и одновременно воз­действовать на процессы их высвобождения из накопительных телец под влиянием возбуж­дения — для этого необходимо, чтобы нейроны генерировали не менее 5 имп/с., а оптимум частоты возбуждения (при которой выделяется максимальное количество секрета) состав­ляет 20—50 имп/с.

Транспорт АДГ и окситоцина осуществляется в виде гранул, в которых эти гормоны находятся в комплексе с нейрофизином. При выделении в кровь комплекс «гормон + нейро-физин» распадается, и гормон поступает в кровь. АДГ или вазопрессин предназначен для

регуляции осмотического давления крови. Его секреция увеличивается под влиянием таких факторов, как: 1) повышение осмолярности крови, 2) гипокалиемия, 3) гипокальциемия, 4) повышение содержания натрия в спинномозговой жидкости,5) уменьшение объема внекле­точной и внутриклеточной воды, 6) снижение артериального давления, 7) повышение тем­пературы тела, 8) повышение в крови ангиотензина-Ц (при активации ренин-ангиотензино-вой системы), 9) при активации симпатической системы (бета-адренорецепторный процесс).

Выделенный в кровь АДГ достигает эпителия собирательных трубок почки, взаимодей­ствует с вазопрессиновыми (АДГ-) рецепторами, это вызывает активацию аденилатцикла-зы, повышает внутриклеточную концентрацию цАМФ и приводит к активации протеинки-назы, что в конечном итоге вызывает активацию фермента, понижающего связь между эпи­телиальными клетками собирательных трубок. По мнению А. Г. Гинецинского, таким фер­ментом служит гиалуронидаза, расщепляющая межклеточный цемент — гиалуроновую кислоту. В результате — вода из собирательных трубок идет в интерстиций, где за счет поворотно-множительного механизма (см. Почки) создается высокое осмотическое давле­ние, вызывающее «притяжение» воды. Таким образом, под влиянием АДГ в значительной степени возрастает реабсорбция воды. При недостаточности выделения АДГ у больного развивается несахарное мочеизнурение, или диабет: объем мочи за сутки может достигать 20 л. И лишь применение препаратов, содержащих этот гормон, приводит к частичному восстановлению нормальной функции почек.

Свое название — «вазопрессин» — этот гормон получил,в силу того, что при использо­вании его в высоких (фармакологических) концентрациях АДГ вызывает повышение арте­риального давления за счет прямого влияния на гладкомышечные клетки сосудов.

Окситоцин у женщин играет роль регулятора маточной активности и участвует в про­цессах лактации как активатор миоэпителиальных клеток. При беременности миометриЙ женщин становится чувствительным к окситоцину (уже в начале второй половины бере­менности достигается максимальная чувствительность миометрия к окситоцину как стиму­лятору). Однако в условиях целостного организма эндогенный или экзогенный окситоцин не способен повысить сократительную деятельность матки женщин во время беременнос­ти, так как существующий механизм торможения маточной активности (бета-адренорецеп­торный ингибирующий механизм) не дает возможность проявиться стимулирующему эф­фекту окситоцина. Накануне родов, когда происходит подготовка к плодоизгнанию, снима­ется тормозной механизм и матка приобретает чувствительность повышать свою активность под влиянием окситоцина.

Повышение продукции окситоцина окситоцинергическими нейронами гипоталамуса про­исходит под влиянием импульсов, поступающих от рецепторов шейки матки (это возникает в период раскрытия шейки матки в 1-м периоде нормально протекающих родов), что получило название «рефлекс Фергуссона», а также под влиянием раздражения механорецепторов со­сков грудной железы, что имеет место при кормлении грудью. У беременных женщин (перед родами) раздражение механорецепторов сосков молочной железы тоже вызывает повышение выброса окситоцина, что (при наличии готовности к родам) проявляется усилением сократи­тельной деятельности матки. Это так называемый маммарный тест, используемый в акушер­ской клинике с целью определения готовности материнского организма к родам.

Во время кормления выделяемый окситоцин способствует сокращению миоэпителиаль­ных клеток и выбросу молока из альвеол.

Все описанные эффекты окситоцина осуществляются за счет его взаимодействия с окси-тоциновыми рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток. В даль­нейшем происходит повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что и вы­зывает соответствующий сократительный эффект.

В акушерской литературе, в учебниках фармакологии до сих пор можно встретить оши­бочное описание механизма действия окситоцина: предполагалось, что окситоцин сам по себе не действует на ГМК или миоэпителиальные клетки, а влияет на них опосредованно, за счет выделения ацетилхолина, который через М-холинорецепторы вызывает активацииэ

клеток. Однако в настоящее время доказано, что окситоцин действует через собственные окситоциновые рецепторы, а кроме того, установлено, что ацетилхолин у беременных жен­щин не способен активировать миометрий, так как ГМК матки при беременности и в родах рефрактерны к ацетилхолину.

Относительно функции окситоцина у мужчин — данных мало. Считают, что окситоцин участвует в регуляции водно-солевого обмена, выступая в роли антагониста АДГ. В опытах на крысах и собаках показано, что в физиологических дозах окситоцин выступает в роли эндогенного диуретика, избавляя организм от «лишней» воды. Окснтоцин способен блоки­ровать продукцию эндогенного пирогена в мононуклеарыах, оказывая антипирогенный эф­фект, т. е. блокировать повышение температуры тела под влиянием пирогенов.

Таким образом, несомненно, дальнейшие исследования позволят уточнить роль оксито­цина, продуцируемого нейронами гипоталамуса, а также, как стало теперь известно, и дру­гими клетками, расположенными, например, в яичниках и матке.

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Клетки, продуцирующие гормоны, сконцентрированы в поджелудочной железе в виде островков, которые были открыты еще в 1869 году П. Лангергансом. Таких островков у взрослого человека насчитывается от 170 тысяч до 2 миллионов, но их общая масса не превы­шает 1,5 % от массы всей железы. Среди клеток островков имеются шесть различных ви­дов; каждый из них, вероятно, выполняет свою определенную функцию:

Таблица 4.

Вид клеток	Процентное содержание	Функция клеток
А или альфа	20-25	продукция глюкагона
В или бета	75-80	продукция инсулина
Д или дельта	< 1	продукций соматостатина
G или гамма	< 1	клетки — предшественницы других клеток
Е	< 1	продукция какого-то гормона?
F или РР	< 1	возможно, продукция панкреа­тического полипептида

Вопрос о продукции других гормонов (липокаина, ваготонина, центропнеина) — пока остается открытым. Поджелудочная железа привлекает огромное внимание физиологов я врачей прежде всего благодаря тому, что она продуцирует инсулин — один из важнейших гормонов организма, регулирующий уровень сахара в крови. Недостаточность этого гормо­на приводит к развитию сахарного диабета — болезни, которой страдают ежегодно около 70 миллионов людей.

Инсулин. Первые сведения о нем были получены в 1889 г. - удалив у собаки поджелудоч­ную железу, Меринг и Минковски обнаружили, что на следующее утро после операции животное было все облеплено мухами. Они догадались, что моча собаки содержит сахар. В 1921 г. Бантинг и Бест выделили инсулин, который в последующем был использован для введения больным. За эти работы ученые были удостоены Нобелевской премии. В 1953 г. была расшифрована химическая структура инсулина.

Инсулин состоит из 51 аминокислотного остатка, объединенных в две субъединицы (А и В), которые связаны между собой двумя сульфидными мостиками. Наиболее близок по ами­нокислотному составу к инсулину человека инсулин свиньи. Молекула инсулина имеет вто­ричную и третичную структуры и содержит в своем составе цинк. О процессе синтеза инсу­лина подробно изложено выше. Секреторная активность В-клеток островков Лангерганса

повышается под влиянием парасимпатических воздействий (блуждающий нерв), а также при участии таких веществ как глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела, жирные кислоты, гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозимин, которые оказывают свой эффект через соответствующие специфические рецепторы В-клеток. Угнетают продукцию инсулина сим­патические воздействия, адреналин, норадреналин (за счет активации {З-адренорецепторов В-клеток) и гормон роста. Метаболизм инсулина происходит в печени и почках под влияни­ем фермента глютатион-инсулин-трансгидролазы.

Инсулиновые рецепторы находятся на поверхностной мембране клеток-мншеней. При взаимодействии инсулина с рецептором образуется комплекс «гормон + рецептор»; он по­гружается в цитоплазму, где под влиянием лизосомальных ферментов расщепляется; сво­бодный рецептор вновь возвращается на поверхность клетки, а инсулин оказывает свой эффект. Основными клетками-мишенями для инсулина являются гепатоциты, миокардио-циты, миофибриллы, адипоциты, т.е. гормон оказывает свое действие преимущественно в печени, сердце, скелетных мышцах и жировой ткани. Инсулин увеличивает примерно в 20 раз проницаемость клеток-мишеней для глюкозы и ряда аминокислот и тем самым спо­собствует утилизации этих веществ клетками-мишенями. Благодаря этому возрастает син­тез гликогена в мышцах и печени, синтез белков в печени, мышцах и других органах, синтез жиров в печени и жировой ткани. Важно подчеркнуть, что нейроны мозга не являются клет­ками-мишенями для инсулина. Конкретные механизмы, посредством которых инсулин по­вышает проницаемость клеток-мишеней для глюкозы и аминокислот, до настоящего време­ни неясны.

Таким образом, основная функция инсулина — регуляция уровня глюкозы в крови, пре­дотвращение чрезмерного его повышения, т.е. гипергликемии. Принято считать, что нор­мальное содержание глюкозы в крови может варьировать от 3,9 до 6,7 ммоль/л (в среднем 5,5 ммоль/л) или от 0,7 до 1,2 г/л. При инсулиновой недостаточности уровень глюкозы в крови превышает 7 ммоль/л или 1,2 г/л, что расценивается как явление гипергликемии. Если концентрация глюкозы в крови становится выше 8,9 ммоль/л или выше 1,6 г/л, то возникает глюкозурия, так как почки не способны полностью реабсорбировать глюкозу, проходящую в первичную мочу. Это влечет за собой повышение диуреза: при сахарном диабете (мочеизнурении) диурез может достигать 5 л в сутки, а иногда 8-9 л в сутки.

Если продукция инсулина повышена, например, при инсулиноме, или при избыточном поступлении в организм инсулина - лекарства, то уровень глюкозы в крови может стать ниже 2,2 ммоль/л или 0,4 г/л, что расценивается как гипогликемия; в этом случае часто развивается гипогликемическая кома. Она проявляется такими симптомами как головокру­жение, слабость, усталость, раздражительность, появление выраженного чувства голода, выделение холодного пота. В тяжелых случаях происходит нарушение сознания, речи, рас­ширение зрачков, резкое падение артериального давления, ослабление деятельности серд­ца. Гипогликемическое состояние может возникнуть и на фоне нормальной деятельности поджелудочной железы в условиях интенсивной и длительной физической нагрузки, напри­мер, при соревнованиях в беге на длинные и сверхдлинные дистанции, при марафонском заплыве и т.д.

Особое внимание заслуживает сахарный диабет. В 30% случаев он обусловлен недоста­точной продукцией инсулина В-клетками поджелудочной железы (инсулинозависимый са­харный диабет). В остальных случаях (инсулинонезависимый сахарный диабет) его разви­тие связано с либо с тем, что нарушен контроль секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы высвобождения инсулина, либо обусловлено снижением концентрации инсу-линовых рецепторов в клетках-мишенях, например, в результате появления аутоантител к этим рецепторам. Инсулинозависимый сахарный диабет возникает в результате образова­ния антител к антигенам островков поджелудочной железы, что сопровождается уменьше­нием количества активных В-клеток и тем самым - падением уровня продукции инсулина. Другой причиной могут стать вирусы гепатита Коксаки, повреждающие клетки. Появление инсулинонезавйсимого сахарного диабета обычно связано с избыточным употреблением

10. Физиология человек.I . ■•

углеводов, жиров: переедание вначале вызывает гиперсекрецию инсулина, снижение кон­центрации инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях, а в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности. Известна также такая форма заболевания, как диабет беремен­ных. Мы склонны рассматривать его как результат нарушения регуляции продукции инсу­лина. Согласно нашим данным, при беременности возрастает содержание в крови эндогенно­го fi-адреномиметика, который за счет активации Р-адренорецепторов В-клеток островков Лангерганса может ингибировать секрецию инсулина. Этому способствует также повыше­ние при беременности уровня в крови так называемого эндогенного сенсибилизатора (J-адренорецепторов (ЭСБАР), т.е. фактора, увеличивающего (^адренореактивность клеток-мишеней в сотни раз.

При любой форме сахарного диабета углеводы не могут использоваться для нужд энер­гетики печенью, скелетными мышцами, сердцем. Поэтому существенно меняется метабо­лизм организма — на энергетические нужды, в основном, используются жиры и белки. Это ведет к накоплению продуктов неполного окисления жиров — оксимасляной кислоты и ацетоуксусной кислоты (кетоновые тела), что может сопровождаться развитием ацидоза и диабетической комы. Изменение в обмене веществ приводит к поражению сосудов, нейро­нов мозга, к патологическим изменениям в различных органах и тканях, а тем самым — к существенному снижению здоровья человека и сокращению продолжительности его жиз­ни. Длительность течения заболева1шя, сложное и не всегда эффективное лечение — все это указывает на необходимость профилактики сахарного диабета. Рациональное питание и здоровый образ жизни - важнейшие компоненты такой профилактики.

Глюкагон.Его молекула состоит из 29 аминокислотных остатка. Продуцируется А-клет-ками островков Лангерганса. Секреция глюкагона возрастает при стресс-реакциях, а также под влиянием таких гормонов как нейротензин, вещество Р, бомбезин, гормон роста. Тормо­зят секрецию глюкагона секретин и гипергликемическое состояние. Физиологические эффек­ты глюкагона во многом идентичны эффектам адреналина: под его влиянием активируется глнкогенолиз, липолиз и глюконеогенез. Известно, что в гепатоцитах под влиянием глюкаго­на (глюкагон + глюкагоновые рецепторы) повышается активность аденилатциклазы, что со­провождается ростом уровня цАМФ в клетке; под ее влиянием повышается активность про-теинкиназы, которая индуцирует переход фосфорилазы в активную форму; в итоге, повышается расщепление гликогена и, тем самым, возрастает уровень глюкозы в крови.

Таким образом, глюкагон совместно с адреналином и глюкокортикоидами способствует повышению уровня энергетических субстратов в крови (глюкоза, жирные кислоты), что необходимо в различных экстремальных состояниях организма.

Соматостатин. Он продуцируется Д (дельта)-клетками островков Лангерганса. Вероят­нее всего, гормон действует паракринно, т.е. влияет на соседние клетки островков, угнетая секрецию глюкагона и инсулина. Полагают, что соматостатин снижает выделение гастрина, панкреозимина, ингибирует процессы всасывания в кишечнике, тормозит активность желч­ного пузыря. Учитывая, что многие интестинальные гормоны активируют секрецию сома-тостатина, можно утверждать, что этот соматостатин служит для предотвращения чрез­мерной продукции гормонов, регулирующих функции ЖКТ.

В последние годы появились факты, свидетельствующие о том, что инсулин, глюкагон и соматостатин продуцируются не только в островках Лангерганса, но и за пределами пан­креатической железы, что указывает на важную роль этих гормонов в регуляции деятель­ности висцеральных систем и метаболизма тканей.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Железа продуцирует йодсодержащие гормоны — тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Тз), а также — тирокальцитонин, имеющий отношение к регуляции уровня кальция в крови. В дан­ном разделе основное внимание уделено йодсодержащим гормонам щитовидной железы.

Еще в 1883 г. известный швейцарский хирург Кохер описал признаки умственной недо­статочности при гипофункции щитовидной железы, а в 1917 г. Кендалл выделил тироксин. За год до этого — в 1916 г. был предложен метод профилактики гипофункции щитовидной железы — прием йода (А.Меррине и Д. Кимбаль), который до настоящего времени не поте­рял своей актуальности.

Синтез Тд и Тд совершается в тироцитах из аминокислоты тирозина и йода, запасы кото­рого в щитовидной железе, благодаря ее удивительной способности захватывать его из кро­ви, создаются примерно на 10 недель. При недостатке йода в пищевых продуктах происходит компенсаторное разрастание ткани железы (зоб), позволяющее улавливать из крови даже следы йода. Хранение готовых молекул Тз и Tj осуществляется в просвете фолликула, куда гормоны выделяются из тироцитов в комплексе.с глобулином (этот комплекс называется тироглобулином). Выброс в кровь гормонов щитовидной железы активируется тиреотроп-ным гормоном (ТТГ) гипофиза, выделение которого контролируется тиролиберином гипо­таламуса. Под влиянием ТТГ (через систему аденилатциклазы) тироглобулины захватыва­ются тироцитами из просвета фолликула; в тироците с участием лизосомальных ферментов от них отщепляются Тз и Т.4, которые затем попадают в кровь, захватываются тироксинсвя-зывающим глобулином и доставляются к клеткам-мишеням, где и оказывают соответствую­щие физиологические эффекты. При чрезмерной продукции Тз и Т4 секреция тиролиберина и ТТГ тормозится, а при снижении в крови уровня йодсодержащих гормонов — наоборот, возрастает, что приводит к восстановлению необходимой концентрации Тз и Т4 в крови (по механизму обратной связи). Выделение тиролиберина может возрастать при стресс-реакци­ях, при снижении температуры тела; торможение секреции тиролиберина вызывают Тз, Т*, гормон роста, кортиколиберин, а также норадреналин (при активации сс-адренорецепторов).

Йодсодержащие гормоны щитовидной железы необходимы для нормального физичес­кого и интеллектуального развития ребенка (за счет регуляции синтеза различных белков). Они регулируют чувствительность тканей к катехоламинам, в том числе к медиаторному норадреналину (за счет изменения концентрации а- и |3-адренорецепторов); это проявляет­ся в усилении влияния симпатической системы на деятельность сердечно-сосудистой систе­мы и других органов. Тз и Т₄ также повышают уровень основного обмена — увеличивают термогенез, что, вероятно, обусловлено разобщением окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Основной механизм действия Тз и Т4 объясняется следующим образом. Гормон прохо­дит внутрь клетки-мишени, соединяется с тирорецептором, образуя комплекс. Этот ком­плекс проникает в ядро клетки и вызывает экспрессию соответствующих генов, в результа­те чего активируется синтез белков, необходимых для физического и интеллектуального развития, а также синтез Р-адренорецепторов и других белков.

Патология щитовидной железы — достаточно распространенное явление. Она может проявляться избыточным выделением йодсодержащих гормонов (гипертироз или тироток-сикоз) или, наоборот, недостаточным выделением их (гипотироз). Гипертироз возникает при различных формах зоба, при аденоме щитовидной железы, тироидитах, раке щитовид­ной железы, при приеме тиреоидных гормонов. Он проявляется такими симптомами, как повышенная температура тела, исхудание, тахикардия, повышение умственной и физичес­кой активности, пучеглазие, мерцательная аритмия, повышение уровня основного обмена. Важно отметить, что среди причин, вызывающих гипертироз, большой удельный вес зани­мает патология иммунной системы, в том числе появление тироидстимулирующих антител (они по своему эффекту подобны ТТГ), а также появление аутоантител к тироглобулину.

Гипотироз возникает при патологии щитовидной железы, при недостаточной продукции ТТГ или тиролиберина, при появлении в крови аутоантител против Тз и Т<, при снижении в клетках-мишенях концентрации тирорецепторов. В детском возрасте это проявляется в сла­боумии (кретинизме), низкорослости (карликовости), т.е. в выраженной задержке физическо­го и умственного развития. У взрослого человека гипотироз проявляется такими симптомами как снижение основного обмена, температуры, теплопродукции, накопление продуктов об-

мена в тканях (это сопровождается нарушением функции ЦНС, эндокринной системы, желу­дочно-кишечного тракта), слизистый отек тканей и органов, слабость, утомляемость, сонли­вость, снижение памяти, заторможенность, апатичность, нарушение работы сердца, наруше­ние фертильности. При резком снижении в крови уровня йодсодержащих гормонов может развиться гипотироидная кома, которая проявляется резко выраженным снижением функции ЦНС, прострацией, нарушением дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы.

В тех регионах, где в почве снижено содержание йода и с пищей йод поступает в малых количествах (менее 100 мкг/сутки), часто развивается зоб — разрастание ткани щитовид­ной железы, т.е. компенсаторное ее увеличение. Это заболевание называется эндемическим зобом. Оно может протекать на фоне нормальной продукции Тз и Тч (эутироидный зоб), либо на фоне гиперпродукции (токсический зоб) или в условиях Тз—Т4-недостаточности (гипотироидный зоб)- Общепризнанно, что применение в пищу йодированной соли (для получения суточной дозы йода, равной 180—200 мкг) является достаточно надежным мето­дом профилактики эндемического зоба.

КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ

Паратгормон продуцируется в паращитовидных железах. Он состоит из 84 аминокис­лотных остатков. Гормон действует на клетки-мишени, расположенные в костях, кишечни­ке и почках, в результате чего уровень кальция в крови не снижается меньше 2,25 ммоль/л. Известно, что при взаимодействии паратгормона с соответствующими рецепторами остео­кластов повышается активность аденилатциклазьх, что приводит к увеличению внутрикле­точной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы и, тем самым, к росту функциональной активности остеокластов. В результате резорбции кальций выходит из кости, в результате чего повышается его содержание в крови. В энтероцитах паратгормон совместно с витами­ном Дз усиливает синтез кальцийтранспортирующёго белка, что облегчает всасывание каль­ция в кишечнике. Действуя на эпителий почечных канальцев, паратгормон повышает реаб­сорбцию кальция из первичной мочи, что также способствует повышению уровня кальция в крови. Предполагают, что регуляция секреции паратгормона осуществляется по механизму обратной связи: если уровень кальция в крови ниже 2,25 ммоль/л, то продукция гормона будет автоматически возрастать, если больше 2,25 ммоль/л — она будет тормозиться.

Известны явления гиперпаратироза и гипопаратироза. Гиперпаратироз представляет собой увеличение продукции паратгормона, которое может возникать при опухолях пара-щитовидной железы. Проявляется декальцинозом костей, чрезмерной подвижностью сус­тавов, гиперкальциемией, симптомами мочекаменной болезни. Противоположное явление (недостаточная продукция гормона) может возникнуть как результат появления аутоанти-тел к паращитовидной железе, либо возникает после оперативного вмешательства на щито­видной железе. Проявляется резким снижением уровня кальция в крови, нарушением функ­ции ЦНС, судорогами, вплоть до летального исхода.

Кальцитоннн, или тирокальцитонин, состоит из 32 аминокислотных остатков, продуци­руется в щитовидной железе, а также в паращитовидной железе и в клетках АЛУД-систе-мы. Его физиологическое значение состоит в том, что он не «позволяет» повышаться уров­ню кальция в крови выше 2,55 ммоль/л. Механизм действия этого гормона заключается в том, что в костях он угнетает активность остеобластов, а в почках подавляет реабсорбцию кальция и, таким образом, являясь антагонистом паратгормона, он препятствует чрезмер­ному увеличению уровню кальция в крови.

1.25-дигидроксихолекальциферол — еще один гормон, участвующий в регуляции уров­ня кальция в крови. Он образуется из витамина Дз (холекальциферол). На первом этап (в печени) из витамина Дз образуется 25-гидроксихолекальциферол, а на втором (в почках) — 1.25-дигидроксихолекальциферол. Гормон способствует образованию в кишечнике каль-цийтранспортирующего белка, необходимого для всасывания кальция в кишечнике, а так­же активирует процессы мобилизации кальция из костей. Таким образом, метаболит вита­мина Дз является синергистом паратгормона.